Nature Cancer：YAP和TAZ协调了对KRAS抑制剂的适应性抗性

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题目：Scribble mis-localization induces adaptive resistance to KRAS G12C inhibitors through feedback activation of MAPK signaling mediated by YAP-induced MRAS

期刊：Nature Cancer

IF：23.177

发表时间：2023年6月12日

通讯作者单位：名古屋大学

DOI：https://doi.org/10.1038/s43018-023-00575-2

主要内容：

KRAS直接抑制剂的发现和批准用于临床表明，突变的KRAS并不像以前认为的那样是一种 "不可药 "的肿瘤蛋白。但治疗的成功受限于抗性的快速发生。现在有两项研究显示，YAP和TAZ是解决KRAS抑制剂适应性耐药的一个可操作的目标。

编码肿瘤蛋白KRAS的基因突变是肺腺癌中最常见的驱动改变。几十年来，这种突变体--KRASG12C变体--被认为是不可战胜的，现在可以用美国食品和药物管理局批准的两种药物--sotorasib和adagrasib治疗。然而，癌细胞通过内在的、获得性的或适应性的机制，迅速对这些抑制剂产生了抗性。由于DNA测序诊断技术的日益普及，与一些基因组改变相关的内在和获得性抗性可以很容易地被检测出来，包括在病人身上，但适应性抗性仍然比较难以捉摸。事实上，在对KRASG12C抑制剂产生耐药性的个体中，超过三分之一的个体在治疗选择时没有任何潜在的驱动耐药性的基因改变，这表明非基因的替代机制有助于形成对直接KRAS抑制的适应性耐药性。

对KRASG12C抑制剂的内在耐药性可由KRAS突变个体中常见的共同改变所介导，而获得性耐药性的产生则是因为预先存在的、遗传上异质的细胞群允许选择合适的耐药克隆，或通过药物压力时出现的新的改变。对KRASG12C抑制剂内在耐药性的理解才刚刚开始，但导致获得性耐药性的基因改变的特征则要好得多。对于KRASG12C抑制剂来说，在耐药的肿瘤中已经检测到KRAS的次级突变和基因组的改变，例如MAPK信号级联的改变。

另一方面，适应性抗药性是一种非遗传性的启动，其特点是信号网络的转录变化，在药物暴露后数小时内发生。基因表达的重排是非遗传性治疗抗性的一个关键机制，即肿瘤细胞可以通过切换到能够获得选择优势的转录程序来迅速适应治疗压力。一些研究小组已经表明，对KRASG12C抑制剂的适应性抵抗可以通过活性状态的突变体KRAS的新合成或野生型RAS异构体（KRAS、HRAS或NRAS）的激活来促进。此外，对KRASG12C的抑制会导致快速的RTK介导的RAS途径反馈性重新激活，从而可以摆脱作为单药的直接KRAS抑制剂的影响。最后，癌细胞的上皮-间质转化（EMT）也会导致对KRASG12C抑制剂的内在和适应性抗性。各种针对适应性耐药性和延长对KRASG12C抑制剂反应的方法已被研究，但其关键因素尚未被阐明。

在本期《自然-癌症》杂志中，Adachi等人描述了一种对KRASG12C抑制剂的适应性耐药机制，该机制是基于EMT程序的激活和通过RAS超家族蛋白MRAS的上调而反馈性地重新激活MAPK信号。他们表明，用adagrasib或sotorasib的短期治疗足以诱导E-cadherin和Scribble（Scrib）蛋白--Hippo信号通路的上游调节器和EMT的贡献者--在一个由棕榈酰化调节的过程中在细胞质上重新定位。这导致了对KRASG12C抑制剂的适应性抵抗，可以通过Scrib的基因消融或突变而逆转。

Adachi等人还发现，在KRASG12C突变的肺癌细胞系中，E-cadherin的重新定位在停药后是可逆的，而持续治疗会导致Scrib错误定位到细胞膜上，这又会引发转录调节器YAP向细胞核的转位，并引发YAP依赖的编码MRAS的基因转录。Scrib与SHOC2--一种蛋白磷酸酶1（PP1）的调节器，对突变的KRAS信号传导是必要的--相互作用，导致SHOC2介导的CRAF的Ser259的去磷酸化的负调控，这是CRAF完全激活的关键事件。在KRAS抑制剂存在的情况下，从Scrib-SHOC2到MRAS-SHOC2复合物的转换维持了MAPK途径的反馈激活，从而适应了药物抗性（图1）。最近的研究结果揭示了MRAS-SHOC2-PP1C复合物的结构构象，这种调节是特别有意义的。值得注意的是，抑制YAP的激活或废除MRAS与抑制KRASG12C在体内表现出协同的治疗活性。耐人寻味的是，这突出了RAS异构体MRAS是调节对KRASG12C抑制剂的适应性抵抗的关键角色，并将EMT作为适应KRAS抑制的一个关键机制，这与以前的报道一致。

在本期杂志中，Hagenbeek等人描述了他们对200多万个化合物的高通量筛选，以确定一种强效和选择性的小分子抑制剂（SMI）--GNE-7883--通过与TEAD脂质口袋的可逆性结合，异体阻断Hippo信号的下游效应物YAP-TAZ蛋白复合物与转录增强关联域（TEAD）蛋白的所有四个同族体之间的相互作用。这种小分子在体内表现出强大的抗肿瘤功效。许多能与该脂质口袋结合的小分子抑制剂已经被开发出来，但在临床前模型中疗效有限。特别值得注意的是，四个人类TEAD同族体的功能冗余以前构成了药物发现工作中的一个主要障碍。此外，较早一代结合TEAD脂质口袋的分子在阻断YAP-TAZ与TEAD的结合方面效果不佳，在细胞系模型中显示出有限的活性和抗增殖作用。但Hagenbeek等人提供了GNE-7883与异生TEAD脂质口袋结合而阻断YAP-TAZ的直接机制的证据。

从机制的角度来看，GNE-7883损害了TEAD主题的染色质可及性，阻断了YAP-TAZ靶基因的转录。鉴于YAP-TAZ构成了绕过各种靶向药物的强大抗性机制，Hagenbeek等人测试了在两个衍生的、对sotorasib有抗性的突变体肺细胞系异种移植模型中，用GNE-7883治疗后，是否可以通过失活YAP-TAZ-TEAD转录程序而逆转对sotorasib的适应性抗性。值得注意的是，尽管GNE-7883作为单药对幼稚的KRASG12C肿瘤细胞无效，但在各种异种移植模型中，包括在KRASG12C突变的结直肠癌中，将其与sotorasib联合使用可产生深远的协同治疗活性，解决了知情联合策略的需要，以克服KRASG12C抑制剂单药治疗带来的限制。

这两篇标志性的论文共同强调了YAP-TAZ是癌症适应性抗性的主转录调节器，并为泛TEAD小分子抑制剂的临床开发提供了强有力的概念证明，以针对YAP-TAZ介导的对KRAS抑制剂的抗性。尽管如此，这样一类抑制剂的未来使用和临床转化仍需要对可能的策略进行进一步的临床前评估，以优化临床结果和解决重要问题。通过靶向EMT，在KRAS突变型肿瘤中使用联合KRAS和TEAD抑制剂的一线治疗，是否能最有效地防止通常在KRAS抑制剂单药治疗中出现的顽固细胞？或者TEAD抑制剂（单独使用或与MAPK信号抑制剂联合使用）最好作为二线治疗，用于KRAS抑制后出现的耐药肿瘤？有趣的是，临床级TEAD抑制剂的开发可能会补充针对SHOC2-MRAS-PP1C复合物的分子的发现热潮，以阻断对KRASG12C抑制剂的适应性抵抗。

其他问题与预后或预测性生物标志物的需求有关，以帮助选择那些可能受益于TEAD抑制剂的个体--即那些在KRAS被抑制后YAP被放大和/或激活的个体，以及那些MRAS的转录因此增加的个体。然而，重要的是要强调YAP-TAZ调节MRAS以外的广泛活跃的大量基因，而且YAP-TAZ可以独立于MRAS而诱发适应性抵抗。此外，在KRAS突变的肿瘤之外，在EGFR突变和ALK转移的非小细胞肺癌模型中，Scrib的错误定位也是对靶向治疗产生适应性耐药的关键早期事件，因此TEAD抑制剂可能是一种广泛的有价值的临床工具--至少在Scrib依赖的YAP激活的情况下。

适应性耐药正在成为直接KRAS抑制剂治疗中的一个主要挑战。这两项新研究强调转录调节器YAP和TAZ是维持这种适应性耐药性的关键，并为靶向TEAD蛋白以削弱KRASG12C抑制剂单药治疗所产生的致癌性YAP-TAZ信号提供了机制上的理由。

原文链接：https://www.nature.com/articles/s43018-023-00575-2

转自：“生物医学科研之家”微信公众号

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