2023/7/11 10:16:25 阅读：94 发布者：
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题目：Integrative analysis of risk factors for immune-related adverse events of checkpoint blockade therapy in cancer
期刊：Nature Cancer
IF：23.177
发表时间：2023年6月12日
通讯作者单位：蔚山大学
DOI：https://doi.org/10.1038/s43018-023-00572-5
主要内容：
鉴于越来越多地使用免疫检查点抑制剂来治疗癌症，与免疫有关的不良事件--以及预防和诊断这些不良事件的标志物--正在成为关注的焦点。一项系统的分析研究了在一个使用多种药物治疗的大型泛癌症队列中发生此类不良事件的遗传、分子、细胞和临床风险因素。
从首次批准免疫检查点阻断（ICB）疗法--用于治疗黑色素瘤的抗CTLA4抗体ipilimumab--至今已有十年，有几种ICB药物被用于治疗各种晚期或转移性实体癌患者。不幸的是，这些治疗方法与免疫系统的附带影响有关，导致类似于自身免疫的免疫相关不良事件（irAEs），影响广泛的器官，需要有针对性的管理方法。大多数低级别的irAEs是可以用皮质类固醇或免疫抑制剂来控制的。然而，根据美国临床肿瘤学会和欧洲肿瘤内科学会的指南，对于所有4级irAEs，建议永久停止ICB治疗。此外，ICB治疗的irAEs风险对慢性疾病患者和接受过实体器官移植的人的癌症治疗有影响。
虽然生物学原理只得到部分阐明，而且我们的认识也在迅速发展，但仍然缺乏可能预防irAEs和改善诊断的风险因素和相关生物标志物。一些常规的临床参数以及外周血中55个独特的细胞群已被提出；然而，在一项前瞻性研究中，这些参数的鉴别价值很差。现在，在本期《自然-癌症》杂志上，Sung等人提出了一项多中心前瞻性队列研究，他们在ICB治疗前（PRE）和治疗早期（EDT）进行了全面的分析，包括672人、14种ICB制剂和24种成人实体癌症。
作者首先确定了88种类型的irAE，他们用这些类型将病人分为12个有irAE标记的组和一个没有irAEs的对照组。这些组是根据受影响的组织类型来标记的，包括皮肤和胃肠道部位；还标记了那些经历过三种或更多irAEs的人，他们被纳入 "多重 "组中。为了评估预测性irAE风险因素，作者整合了多维数据，包括遗传因素、免疫细胞的分子和细胞谱、实验室测量和临床变量（图1）。使用多变量回归分析，Sung等人研究了irAE发病与全血细胞计数之间的关系--这是通常获得的实验室测量，包括红细胞和白细胞的水平--揭示了在PRE和EDT时间点上中性粒细胞数量少与风险增加的关系。
与这一发现一致，血液样本的RNA测序数据显示，irAE组的中性粒细胞标记基因的表达水平明显降低。中性粒细胞相关途径的诱导表明，适应性免疫系统的稳态控制机制在ICB治疗后被激活。在ICB发病后，负责细胞溶解活性（IFNG、GZMH和GZMA）和激活自然杀伤细胞（CD160和NKG7）的基因在显示irAEs的个体中被上调。一个明显上调的候选基因是编码ankyrin-repeat-protein domain 22（ANKRD22）的基因，该基因参与肿瘤微环境中多形核髓源性抑制细胞的趋化和免疫抑制活动。然而，在Sung等人的研究中，ANKRD22在血样中的中性粒细胞中特异性表达，需要进一步研究以阐明该因子在介导irAEs中的确切作用。
除了分析细胞和分子数据外，Sung等人利用全外显子组测序（WES）数据和基于深度神经网络的机器学习方法，将遗传标志物与irAEs联系起来。这确定了HLA-B的等位基因变异，以及作为风险因素的生殖系突变；具体而言，HLA-B*35:01和TMEM162的无义变体增加了大多数irAE类型的发病率。TMEM162编码的是免疫球蛋白超家族的一种蛋白，并已被证明与参与淋巴细胞激活的丁酰基蛋白BTN2A1相互作用。
通过使用癌症基因组图谱数据进行免疫细胞组分推理分析，Sung等人在B细胞、调节性T（Treg）细胞、衰竭性T（Tex）细胞和TMEM162突变形式的携带者的丰度之间建立了联系。具体来说，B细胞在PRE和EDT样本中得分明显较高，而Treg和Tex细胞只在突变组的EDT样本中得分较低。这一发现表明，T细胞对ICB治疗的反应有不同的调节，导致Treg细胞活性受到抑制，这可能导致携带该突变的个体出现较高的irAEs风险。有趣的是，最近一项侧重于接受ICB治疗的黑色素瘤和非小细胞肺癌患者的研究报告称，EDT时Treg细胞增殖增加与发生irAE11的病例有关联。因此，关于这些病例中是否存在TMEM162突变体的信息可能有助于了解其在其他人群中的作用和意义。
虽然irAEs发生的确切机制还没有完全揭开，但以前有人提出，这些事件代表了来自活化T细胞的旁观者效应，可能是潜在的临床生物反应标志物。最近一项随机研究的荟萃分析表明，ICB治疗后出现3级和4级irAEs的个体亚群可能与总生存率呈正相关，尽管还需要进一步调查以完全确定这些说法。Sung等人7通过检查357名有irAE和反应数据的人的外周血样本的转录组谱，探讨了irAE发展和ICB临床反应之间的关系。有趣的是，他们最初发现的中性粒细胞数量和基因表达与irAEs的关联并没有与ICB反应重现。此外，与种系变异的关联并不与irAEs和临床反应相关。因此，种系变异和外周基因活动等分子因素似乎是ICB疗效的不良替代物，因此，所确定的标记物可被视为irAE特异性风险因素。
展望未来，Sung等人7的研究结果的广泛临床意义有一些限制。首先，作者在一个单独的169人队列中为其预测模型的关键特征的相关性提供了支持。然而，发现和验证的队列都是同一种族的，所以这些发现是否对其他人群有更广泛的适用性还有待观察。与特定风险因素最强的关联之一是患者的种族，正如最近对10344名接受抗PD-L1抗体治疗的人进行的事后荟萃分析所显示的那样。Sung等人发现的HLA-B*35:01等位基因变异体大约存在于5%的韩国人中，但其频率在其他人群中可能有所不同，因此不能一概而论。同样，TMEM162中的无义突变的拟议标记在所研究的人群中大约有17%，但正如作者所显示的，其流行率在其他人群中也有差异。
第二，尽管队列规模很大，但由于研究的泛癌症和多药性，无法提炼出肿瘤特异性和药剂特异性的影响。这一点很重要，因为与针对CTLA-4和PD-1的药物有关的irAEs类型不同，因为这些途径的功能不同2。此外，不同的器官特异性免疫微环境可以驱动一些癌症实体的特定irAE模式2。因此，需要更多的队列来确定肿瘤特异性和药物特异性的影响，并了解治疗相关的变化与irAE发病机制的关系。最后，其他患者的特定因素--如肠道微生物组和预先存在的自身免疫性疾病--还没有被包括在内。尽管有这些限制，Sung等人7的调查为未来的研究奠定了重要的基础，以确定irAE的机制，确定和验证生物标志物，并最终改善大量人群的癌症免疫治疗。
原文链接：https://www.nature.com/articles/s43018-023-00572-5
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