Nature Cancer：c-Kit信号通过CD28和IL-2无关的共刺激增强了CAR T细胞在实体瘤中的疗效

论文ID

题目：c-Kit signaling potentiates CAR T cell efficacy in solid tumors by CD28- and IL-2-independent co-stimulation

期刊：Nature Cancer

IF：23.177

发表时间：2023年6月19日

通讯作者单位：纪念斯隆-凯特琳癌症中心

DOI：https://doi.org/10.1038/s43018-023-00573-4

主要内容：

嵌合抗原受体（CAR）T细胞对治疗耐药的血癌是有效的，但对实体瘤则不然。作者使用了一个研究良好的突变体c-KIT蛋白（c-KIT D816V）作为共刺激域，以产生具有强大IFNγ信号的CAR T细胞，该细胞能够克服实体瘤的免疫抑制微环境。

肿瘤的进展或消退是由抗肿瘤效应性和抗肿瘤抑制性免疫反应之间的平衡造成的。采用细胞疗法的目的是通过施用免疫效应细胞，如用基因工程的CAR靶向肿瘤抗原转导的T细胞，来改变这种平衡。CAR T细胞被认为是一种 "活的药物"，因为它们能够在识别抗原后在体内增殖（剂量扩大），而且单次输注这些细胞可以有效地根除相当一部分（60-80%）患者的耐药白血病、淋巴瘤和骨髓瘤。然而，治疗实体瘤的类似方法显示出有限的疗效，因为肿瘤微环境特有的障碍：肿瘤浸润不足，癌细胞上的抗原表达不均匀，以及在富含转化生长因子-β（TGFβ）的免疫抑制性肿瘤微环境中CAR T细胞增殖无效。目前在临床上使用的第二代CAR T细胞结合了共刺激受体的CD28或4-1BB细胞内信号域，这促进了IL-2介导的抗原特异性增殖，但在长期抗原暴露的压力下会导致T细胞衰竭。要设计出对实体瘤有效的CAR T细胞，就必须采取工程策略，促进在免疫抑制环境中的功能持久性。

c-KIT（也被称为抗原CD117或肥大/干细胞生长因子受体Kit）信号传导，是赋予造血祖细胞干性的生理途径，在T细胞分化过程中失去作用。作为一种受体酪氨酸激酶，c-KIT在调节正常和肿瘤细胞的生长、分化和存活方面起着关键作用。作者假设，利用c-KIT信号可以提高CAR T细胞的疗效。作者开发的CARs包括作为共刺激结构的突变蛋白（c-KIT D816V，称为KITv），该蛋白由最常见的KIT突变导致，在没有配体结合的情况下激活c-KIT信号。作者证明，KITv在CAR T细胞中介导的信号传导增加了信号转导者和转录激活者（STAT）因子的磷酸化，增强了CAR T细胞的细胞毒性。此外，当添加到CAR T细胞中的CD28共刺激域时，KITv提供了强大的IFNγ介导的功能。在固体肿瘤的临床相关模型中（间皮瘤、肺癌和前列腺癌），单次输注KITv或KITv-CD28 CAR T细胞可延长生存期（图1a）。抗原激活的KITv CAR T细胞在肺癌、前列腺癌和间皮瘤中表现出增强的IFNγ信号，并克服了TGFβ介导的高抑制作用（图1b）。KITv CAR T细胞能够有效地针对具有异质性抗原表达的肿瘤，对表达极低水平抗原的正常间皮细胞没有过度的细胞毒性，并在肿瘤再挑战模型（模拟复发）中表现出长期的功能持久性。在作者的临床前模型中，KITv CAR构建体是安全的，临床上可用的激酶抑制剂对KITv CAR T细胞有效，这强调了在出现不应有的毒性时潜在的功能开/关安全开关。

这种方法代表了共刺激域CD28和4-1BB的进步，它们本身不改变CAR T细胞的细胞毒性，并显示出IL-2介导的增殖。KITv CAR T细胞显示出增加的细胞毒性和IFNγ信号介导的IL-2无关的增殖。与IL-2无关的共刺激也可能削弱PD-1-PD-L1途径介导的T细胞衰竭的影响。当与CD28共刺激结合时，KITv可以以非互补的方式提高效率。抗原激活后增强IFNγ信号的能力也可能有助于克服免疫抑制性肿瘤微环境，而没有IFNγ输注的全身性毒性。

KITv CAR T细胞可能为对传统治疗有抵抗力的低抗原表达的实体瘤提供一种有效的治疗选择。将这种高风险的方法转化为临床将是一个挑战，因为转化基因工程T细胞有潜在的不良反应，如细胞因子释放综合征（由激活的淋巴细胞和巨噬细胞不受控制地产生细胞因子，导致严重的炎症），这是由于这种方法的高效力所带来的固有风险。使用KITv共刺激结构域作为安全开关的固有能力为调节KITv CAR T细胞活性提供了一个潜在的可调整的选择。

原文链接：https://www.nature.com/articles/s43018-023-00573-4

转自：“生物医学科研之家”微信公众号

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