Science Advances：天然类黄酮破坏细菌铁稳态以增强粘菌素的功效

以下文章来源于食品放大镜 ，作者文献解读

近日，华南农业大学兽医学院、国家兽医微生物耐药性风险评估实验室、岭南现代农业科学与技术广东省实验室和广东省兽药研制与安全评价重点实验室刘雅红教授团队在Science Advances(IF:13.6)上发表题为“Natural flavonoids disrupt bacterial iron homeostasis topotentiate colistin efficacy”的研究型文章。兽医学院博士钟子星为第一作者，兽医学院刘雅红教授、孙坚教授和任昊副教授为本论文的共同通讯作者。该文建立了模拟宿主环境筛选抗生素佐剂的平台，发现3种儿茶酚类黄酮可显著增强粘菌素的疗效。

抗生素已被广泛应用了近100年。然而，抗生素的累积消耗已导致细菌耐药性以惊人的速度出现和传播。迄今为止，已发现许多可转移的抗生素耐药(AMR)基因，比如对碳青霉烯、粘菌素和替加环素等抗生素具有耐药性的基因。抗生素耐药性危机严重威胁着基于抗生素的治疗模式，呈现一种令人担忧的局面，比如曾经很容易治疗的细菌感染现在却是致命的。临床选择抗生素主要以药敏试验（AST）结果为指导，以最低抑菌浓度（MIC）值为主。然而，常用抗生素的AST通常在体外通用培养基中测试，与体内临床治疗效果并不总是相关。此外，尽管与其他抗生素具有协同作用，但由于具有高MIC值，标准AST有时会无意中排除具有强效的抗生素。随着抗生素耐药性的上升，抗生素的传统来源似乎被破坏，因为新抗生素的发现远远落后于抗生素耐药性的快速演变和扩散。因此，必须包括更多的创新策略，以弥合新疗法的可用性和日益增加的AMR担忧。

组合治疗、药物再利用、抗病毒治疗、合理优化先导药物以及开发新的先导药物等策略极大地扩展了我们的武器库，以对抗耐药细菌引起的感染。值得注意的是，所有这些策略都有利有弊，在引入临床实践之前应考虑其成本，疗效和生物安全性。与发现新的抗菌先导物相比，联合策略提供了一种有希望的方法来振兴已有的抗生素，这些抗生素经过了充分的研究和临床验证。比如，β-内酰胺类抗生素与β-内酰胺酶抑制剂（如克拉维酸酯和阿维巴坦）的合成组合。除了抗生素与靶标特异性抑制剂联合使用外，一种具有广谱辅助特性的短线性抗菌肽S25 (SLAP- 25)也被报道能够增强四环素、氧氟沙星、利福平、头孢吡肟和万古霉素的疗效。

在抗生素的使用中，粘菌素被认为是根除多药耐药（MDR）细菌，特别是碳青霉烯耐药肠杆菌的可行治疗选择。虽然粘菌素显示出快速的细菌清除，但其体内疗效一直不理想，高达70%的患者对粘菌素治疗反应不佳。这表明寄主部位的病原体可能对常规剂量的粘菌素有不同的反应。然而，由于其肾毒性，也不能过量使用粘菌素。不幸的是，染色体介导和移动元件介导的粘菌素耐药性（如Mcr-1）的出现加剧了这种情况，它们通过调节膜电荷赋予粘菌素耐药性。面对这种内在的或获得性的粘菌素耐药性，目前的粘菌素治疗需要创新的策略来提高粘菌素的疗效，以获得更好的临床结果。为此，在以前的研究中开发了一组粘菌素佐剂。先前文章报道褪黑素通过靶向细菌膜和促进氧化损伤，使革兰氏阴性细菌对粘菌素重新敏感。在最近的一篇报道中，作者重新利用了一种用于神经退行性疾病的离子载体PBT-2，通过在更大程度上破坏细菌细胞内金属稳态来打破对多粘菌素的耐药性。此外，在体外和体内均发现银可以替代MCR完整酶中必需的锌离子，抑制MCR -1介导的粘菌素耐药。这些结果表明，粘菌素与合理佐剂的组合具有很大的潜力，可以增强目前基于粘菌素的治疗模式。

本文，作者建立了模拟宿主环境筛选抗生素佐剂的筛选平台，发现3种儿茶酚类黄酮- 7,8-二羟黄酮（7,8-dihydroxyflavone）、杨梅素（myricetin）和木犀草素（luteolin）-显著增强粘菌素的疗效。进一步的机制分析表明，这些类黄酮能够通过将铁转化为亚铁形式来破坏细菌的铁稳态。过量的胞内亚铁通过干扰双组分系统pmrA/ pmrB来调节细菌的膜电荷，从而促进粘菌素的结合和随后的膜损伤。这些类黄酮的增强作用在体内感染模型中得到进一步证实。总的来说，目前的研究提供了三种黄酮类化合物作为粘菌素佐剂来补充我们对抗细菌感染的武器库，并揭示了细菌铁信号作为抗菌治疗的有希望的靶点。

转自：“NANO学术”微信公众号

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