伯明翰大学：中性粒细胞在酒精相关性肝炎中的作用

背景

酒精性肝病 (ALD)是肝病相关死亡的主要原因，住院治疗是造成临床和经济负担的主要原因。酒精性肝炎 (AH)是ALD的一种急性炎症形式。重症AH短期病死率高，感染是常见的死亡原因。AH的存在与循环和肝脏中性粒细胞数量增加相关。

研究亮点

1、酒精相关性肝炎 (AH)常与循环系统和肝脏中的中性粒细胞计数增加相关。

2、AH的中性粒细胞在基线时被激活，使其容易发生自发性NETosis，释放活性氧和蛋白酶。

3、嗜中性粒细胞在AH有受损吞噬和氧化爆发反应的大肠杆菌，这可能会增加感染风险。

4、中性粒细胞可能有助于通过释放肝细胞生长因子和诱导巨噬细胞转化为“促消退”表型的损伤的解决。

简介

2023年6月6日，来自英国伯明翰大学的Reenam S Khan博士及其团队在JOURNAL OF HEPATOLOGY (IF: 30.083)杂志上发表名为The role of neutrophils in alcohol-related hepatitis的研究[1]。本文回顾了中性粒细胞在酒精性肝炎中的作用的文献。特别是，我们解释了中性粒细胞如何募集到炎症的肝脏，以及它们的抗菌功能 (趋化性、吞噬作用、氧化爆发、NETosis)在AH中可能如何发生改变。我们强调了“高密度”和“低密度”中性粒细胞亚群的存在。我们还描述了中性粒细胞通过其对巨噬细胞极化和肝再生的影响在解决AH损伤中的潜在有益作用。最后，我们讨论了如何将中性粒细胞募集/功能的操作作为AH的治疗策略。例如，纠正AH中的肠道生态失调可能有助于防止中性粒细胞过度活化，或者治疗可旨在增强AH中的miR-223功能。开发能够可靠地区分中性粒细胞亚群的标志物，以及开发可准确再现人类疾病的动物模型，是促进这一重要领域研究成果转化的重要领域。

主要结果

中性粒细胞的产生、成熟和分类：

中性粒细胞是多形核细胞，占所有白细胞的70%。中性粒细胞是抵御细菌感染的第一道防线。成熟的中性粒细胞有广泛的模式识别受体 (PRRs)，它们扫描细胞外环境和核内体区室 (图1)。循环中性粒细胞通常处于“静息”状态，其特征是无黏附性、圆形形态和对激活性刺激的反应能力有限。中性粒细胞PRRs，如TLR2和TLR9，可以检测入侵病原体上的结构基序(病原体相关分子模式，PAMPS)，以及提示宿主损伤或应激的内源性危险信号 (危险相关分子模式，DAMPs)。这些“启动”中性粒细胞对激活产生更强的反应。中性粒细胞Fc受体或补体受体也可以识别调理的微生物，从而引起直接的细胞激活。活化的细胞可以在一个称为吞噬作用的过程中摄取病原体。它们还可以产生杀死微生物的超氧离子和活性氧的“氧化爆发”，并且可以释放中性粒细胞胞外诱捕网 (NETS)。

中性粒细胞趋化作用：

在AH中，几种趋化因子 (包括CXCL1、CXCL2和CXCL8)促进中性粒细胞募集 (图2)。活化的枯否 (Kupffer)细胞可通过分泌与中性粒细胞上的CXCR2结合的CXCL2直接影响中性粒细胞募集。活化的枯否细胞产生的细胞因子也可通过刺激其他细胞类型间接促进中性粒细胞募集。例如，IL-1和IL-6激活Th17细胞释放IL-17，进而刺激肝星状细胞产生CXCL1和CXCL8。活化的枯否细胞产生的TNF-α促进内皮细胞活化，进一步产生CXCL1和CXCL8。然而，在AH小鼠模型中，即使使用氯膦酸盐去除枯否细胞，肝细胞和肝星状细胞的CXCL1表达仍上调。作者认为CXCL1的产生增加是由TLR2和TLR9的激活介导的。为了支持这一假设，他们在AH小鼠模型中显示，与野生型小鼠相比，TLR2和TLR9敲除小鼠的肝脏CXCL1蛋白、血清CXCL1和中性粒细胞浸润减少。

中性粒细胞可以作为AH的治疗靶点吗？

皮质类固醇是唯一被证实可降低重度AH死亡率的推荐药物治疗，尽管其益处是短暂的。中性粒细胞-淋巴细胞比值可预测AH的类固醇反应性，提示至少其中一些作用可能是通过中性粒细胞中基因产生的转录调节来介导的。皮质类固醇促进骨髓中性粒细胞的动员。然而，它们也会导致中性粒细胞表面整合素 (如L-选择素)脱落，从而限制组织浸润。类固醇治疗与促炎细胞因子 (如TNF-α)水平降低和中性粒细胞氧化爆发活性抑制相关。类固醇还具有促炎作用，如抑制中性粒细胞凋亡。然而，由于类固醇对多种细胞类型发挥作用，目前尚不清楚其在AH中的作用在多大程度上是由中性粒细胞直接介导的。在Shastry等人的一项临床试验中，只有26%的重度AH住院患者被认为适合类固醇治疗，其中25%对类固醇无应答，这凸显了探索替代治疗方案的迫切需要。中性粒细胞可能参与AH的关键机制，以及潜在治疗靶点的总结见图3。

结论及展望

中性粒细胞在抗微生物病原体的先天防御中起着至关重要的作用。然而，这并不是它们唯一的目的。中性粒细胞具有多种功能反应。中性粒细胞募集和肝脏过度浸润促进了AH的炎症损伤，限制中性粒细胞募集/浸润的实验策略与肝脏损伤减轻相关，尽管这些发现仅限于动物模型。中性粒细胞对于AH组织损伤的及时解决也很重要，特别是通过与活化的枯否细胞的交互作用。因此，它们在AH中起着双刃剑的作用 (图4)。使用中性粒细胞进行的治疗干预不太可能涉及促进或抑制骨髓中性粒细胞动员的简单策略，而是可能需要操纵组织内的关键功能。目前已经有几项针对AH的临床试验正在进行中，这些试验正在测试可能通过改变中性粒细胞微环境来影响其募集和功能的疗法。这些试验应辅以机制研究，以确定增强我们对中性粒细胞介导AH发病机制的程度的理解，从而确定它们的治疗潜力。

原文链接

http://www.shmirror.com/pdf/the%20role%20of%20neutrophils%20in%20alcohol%20r%20source%20j%20hepatol%20so%202023.pdf?query=5zOc8o1A5q6pVnZqkOXsmauvhwx5Hqml82VMTTcyznwrvmmYlUrxMQB0swPQF6W9&iv=07brQrQlpsQe0ll6&token=B0E6ECF9B6E1510763482B4965344729D09D6ED9E0D8E5A3BF57D652E96D9A66921C9F20DBFE921E2A317CA3F3B39DBE&view=true&type=.pdf

转自：“生物医学科研之家”微信公众号

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