Cell Metabolism：科学家揭示了肥胖引起的炎症和代谢紊乱新机制

导读

炎症与肥胖和相关的代谢紊乱密切相关。然而，它在肥胖期间的起源在很大程度上是未知的。在这里，我们报告泛素结合酶E2M(UBE2M)在巨噬细胞诱导的肥胖相关炎症中起关键作用。在UBE2M缺乏巨噬细胞的小鼠中，高脂饮食引起的肥胖、胰岛素抵抗和肝脏脂肪变性都得到了极大的缓解，这一效果与巨噬细胞的促炎活性降低有关，因为IL-1b的产生减少了。在机制上，UBE2M缺乏抑制了K129/134上E3泛素连接酶TRIM21的缺失，导致E3泛素连接酶VHL的募集减少和泛素化介导的降解。随后，VHL通过降解HIF-1a来减少HIF-1a诱导的IL-1b的产生。靶向巨噬细胞TRIM21的Trim21反义寡核苷酸负载红细胞胞外囊泡有效地抑制肥胖诱导的炎症和相关的代谢紊乱。因此，我们的结果表明，巨噬细胞UBE2M在肥胖诱导的炎症中是必不可少的，而TRIM21是治疗肥胖和相关代谢性疾病的概念验证靶点。

论文ID

题目：UBE2M-mediated neddylation of TRIM21 regulates obesity-induced inflammation and metabolic disorders

译名：UBE2M介导的TRIM21转录调控肥胖引起的炎症和代谢紊乱

期刊：Cell Metabolism                                   

IF：30.083

发表时间：2023.6.14

通讯作者单位:浙江大学医学院

DOI号：https://doi.org/10.1016/j.cmet.2023.05.011

主要内容

肥胖极大地增加了相关代谢性疾病的风险，如2型糖尿病(T2D)、脂肪肝和高血压。然而，肥胖的预防和治疗仍然具有挑战性。与肥胖相关的炎症、胰岛素抵抗和糖尿病密切相关。在饮食诱导的肥胖中，脂肪组织中的巨噬细胞(AT)检测各种刺激信号并协调全身慢性炎症反应。然后，巨噬细胞分泌的炎症因子破坏了多个代谢细胞的功能和代谢动力学，加剧了代谢性疾病。因此，干预巨噬细胞导向的慢性炎症在治疗肥胖和相关代谢性疾病方面很有前途。巨噬细胞分泌的白介素1b(IL-1b)c和n直接影响饮食诱导的脂肪细胞氧化代谢和胰岛素抵抗，从而在加重肥胖和相关代谢性疾病中起重要作用。然而，肥胖时巨噬细胞IL-1b的来源仍不清楚。

在本研究中，研究者证明了UBE2M通过诱导TRIM21嵌合，导致VHL泛素化降解增加，从而促进了TRIM21和VHL的相互作用，从而介导了HIF-1a的降解。因此，UBE2M通过促进HIF-1a积聚和随后HIF1a介导的IL1b转录参与肥胖相关炎症。这些发现揭示了UBE2M诱导的糖尿病对于肥胖相关的炎症是必不可少的，从而揭示了糖尿病和肥胖之间的关系。先前的一份报告表明，抑制糖尿病通过Deptor-mTor轴改善非酒精性脂肪性肝病的肝脏脂肪变性。抑制UBE2M介导的TRIM21脱氢酶也可通过介导mTOR激活的IL-1b减轻肝脏脂肪变性。因此，DEPTOR-mTOR的激活可能是由UBE2M介导的TRIM21嵌合启动的。在缺乏UBE2M的情况下，TRIM21几乎不与VHL相互作用，提示UBE2M在肥胖诱导的TRIM21依赖的炎症反应中起着关键作用。肥胖还可以有效地“动员”UBE2M，因为根据我们的结果，UBE2M在肥胖小鼠和人类的巨噬细胞中上调。阐明UBE2M的调控机制将有助于进一步了解炎症和肥胖相关的代谢紊乱。转录因子Kr Eupel-like factor10(KLF10)在小鼠肥胖模型中表达上调，并调节肝脏的葡萄糖代谢。GSE23343数据集分析显示，UBE2M和KLF10在T2D患者中表达上调。此外，在UBE2M启动子的第415到405和285到277(https://jaspar.genereg.net)，)位置有两个预测的高分KLF10结合位点，这表明KLF10可能参与了肥胖诱导的UBE2M上调。

肥胖诱导巨噬细胞UBE2M表达上调

炎症小体对原IL-1b的切割是IL-1b活化的先决条件。我们发现，UBE2M继发的肥胖增强了巨噬细胞中的炎症体激活。因此，以UBE2M依赖的方式合成的前IL-1b可以被快速切割，并进一步加重肥胖和相关的代谢紊乱，导致建立持久的肥胖相关炎症。虽然IL-1b在肥胖状态下UBE2M介导的炎症中起关键作用，但其他炎症介质也可能与IL-1b协同作用。例如，除IL-1b外，Ube2mf/f肥胖小鼠的IL-6和TNF水平高于Lysm+Ube2mf/f肥胖小鼠。因此，他们在这一进程中的作用不能被排除在外。

巨噬细胞UBE2M加重肥胖及相关代谢紊乱

肥胖介导的炎症通常与ATS局部缺氧和HIF-1a上调有关。UBE2M通过IL-1b介导的肥胖者炎症反应也依赖于HIF-1a，提示UBE2M诱导的IL-1b对肥胖具有相对特异性。IL-1b由多种细胞释放，具有多种功能；因此，靶向IL-1b治疗肥胖症可能会产生意想不到的副作用。尽管在肥胖条件下HIF-1a对IL-1b的影响部分依赖于UBE2M，因为发现在HIF-1a缺陷的巨噬细胞中IL-1b的下调比在UBE2M缺陷的巨噬细胞中更明显，但TRIM21仍然是更适合肥胖干预的靶点。RBC-EVS/Trim21 Aso有效缓解肥胖及相关代谢紊乱，而改善肥胖是一个长期的过程，需要持续用药。RBC-EVS/Trim21 ASOS的持续治疗不仅有效地预防了肥胖，而且没有明显的副作用，因此在肥胖症的治疗中具有很高的潜力。

机制总结图

总结

综上所述，我们揭示了UBE2M在肥胖和相关代谢紊乱中的重要作用，并开发了一种新的试剂来控制肥胖相关的炎症，这扩大了对肥胖过程中炎症起源的理解，并扩大了肥胖和相关代谢疾病的治疗策略。

原文链接

https://doi.org/10.1016/j.cmet.2023.05.011

转自：“生物医学科研之家”微信公众号

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