Cell Metabolism: 色氨酸代谢与健康和疾病

导读

色氨酸(Trp)代谢主要涉及犬尿氨酸、5-羟色胺和吲哚途径。色氨酸代谢产生的多种生物活性物质可以调节多种生理功能，包括炎症、代谢、免疫反应和神经功能。新出现的证据支持色氨酸代谢紊乱和疾病之间的密切关系。色氨酸代谢产物的水平或比例与许多临床特征密切相关。此外，研究表明，疾病的进展可以通过调节色氨酸代谢来控制。吲哚-2，3-双加氧酶、Trp-2，3-双加氧酶、犬尿氨酸-3-单加氧酶和Trp羟基酶是Trp代谢的限速酶。这些关键的调节酶可以靶向治疗几种疾病，包括肿瘤。这些发现为疾病的治疗提供了新的见解。本文就色氨酸代谢产物在健康和疾病中的作用及其临床应用的最新研究进展作一综述。

论文ID

题目：Tryptophan metabolism in health and disease

译名：色氨酸代谢与健康和疾病

期刊：Cell Metabolism                                   

IF：30.083

发表时间：2023.6.19

通讯作者单位:浙江大学医学院

DOI号：https://doi.org/10.1016/j.cmet.2023.06.004

主要内容

在人类中，色氨酸(Trp)是一种必需的氨基酸，完全通过饮食来源获得。它在蛋白质生物合成中起着至关重要的作用，是合成多种重要生物活性化合物的前体。色氨酸影响多种病理生理过程，包括神经功能、代谢、炎症反应、氧化应激、免疫反应和肠道内环境平衡。

人体内的色氨酸水平取决于食物的摄入量和几种色氨酸代谢途径的活性。色氨酸代谢主要涉及三条代谢途径：犬尿氨酸(Kyn)、5-羟色胺(HT)和吲哚途径。色氨酸的主要代谢途径是Kyn途径；通过这一途径，>95%的色氨酸被降解为多种生物活性化合物。色氨酸-2，3-双加氧酶(TDO)、吲哚-2，3-双加氧酶1(IDO1)和IDO2是Kyn途径中的关键限速酶，参与炎症、免疫反应和兴奋性神经传递，并与多种疾病有关。5-羟色胺途径参与多种生理过程，在全身发挥重要作用。色氨酸在中枢神经元和肠嗜铬细胞中可转化为5-羟色氨酸(5-HTP)和5-羟色氨酸(5-HT)，是一种重要的神经递质，参与调节适应性反应和对环境变化的反应，如睡眠、认知和摄食行为。肠道微生物区系在色氨酸代谢中也起着重要作用；肠道微生物可以直接将色氨酸转化为各种分子，如吲哚及其衍生物。吲哚及其衍生物通过调节促炎和抗炎细胞因子的表达来维持肠道的动态平衡。

色氨酸代谢通过Kyn、5-羟色胺和吲哚途径的概述

越来越多的研究表明，色氨酸代谢异常在疾病的发病机制中起着重要作用。色氨酸代谢广泛参与消化系统、神经系统、泌尿系统等疾病的发生和发展。Kyn水平和血浆Kyn/Trp比值与各种疾病的临床特征和不良临床转归密切相关。色氨酸代谢及其关键酶通过与下游分子或途径相互作用，影响细胞免疫应答、细胞增殖和迁移等多种细胞生物学功能，为靶向色氨酸代谢治疗疾病提供一定的理论依据。IDO、TDO、犬尿氨酸-3-单加氧酶(KMO)和色氨酸羟化酶(TPH)是色氨酸代谢的限速酶。对这些关键酶的抑制剂的研究已经取得了相当大的进展。涉及色氨酸代谢的靶向治疗为治疗疾病提供了一种新的潜在优势的治疗策略。在这篇综述中，我们总结了色氨酸代谢在健康和疾病中的作用和潜在机制。我们还讨论了色氨酸代谢抑制剂在癌症治疗中的临床应用。

色氨酸是唯一具有吲哚结构的氨基酸，其三种异构体包括L-色氨酸、D-色氨酸和DL-色氨酸。L-色氨酸存在于人和动物体内。色氨酸可以通过肠道上皮从食物中吸收，然后进入血液。血液中的大多数色氨酸与白蛋白结合，而少量的色氨酸保持自由。色氨酸及其代谢产物参与血浆蛋白质的更新和烟酸、褪黑素的合成。色氨酸代谢参与生理功能的调节。KYN途径通过调节炎症、新陈代谢、免疫反应和神经功能来影响疾病的进展。5-羟色胺途径可以调节肠道内环境平衡、睡眠和肠脑轴信号。肠道菌群直接将色氨酸代谢成吲哚、吲哚衍生物、色胺和苦味素。这些代谢物由芳香烃受体配体组成，有助于维持免疫平衡和肠道屏障功能。

肠道微生物群对色氨酸转运蛋白机制的调控

肠道微生物区系是人体生理功能，特别是代谢动态平衡的重要调节因子。代谢产物也是宿主和肠道微生物之间重要的通讯媒介。有三类代谢物在肠道微生物和宿主之间进行信息传递：短链脂肪酸、胆汁酸和色氨酸代谢物。越来越多的证据表明，肠道微生物可以调节色氨酸代谢的三条途径。肠道微生物区系如上所述影响吲哚途径。肠道微生物组在调节5-羟色胺途径中的作用最近被揭示。在无菌喂养的小鼠中，血清5-羟色胺水平显著低于正常对照组小鼠。肠道微生物通过影响5-羟色胺的生物合成来调节胃肠动力和血小板功能。肠道微生物可增加TPH1在结肠中的表达。这可能是调节肠道5-羟色胺稳态的一个重要机制。此外，在无菌小鼠中，Kyn途径受到抑制，Trp水平降低。补充肠道菌群后，通过Kyn途径的色氨酸代谢显著增强。一些研究表明，Toll样受体(Toll-like Receptor，TLR)与Kyn途径的代谢变化有关。肠道微生物区系的改变可导致TLRs的异常激活，从而增强Kyn途径。IDO1活性的变化可能介导了TLRs对Kyn通路的调节。Suh等人。发现TLR3配体聚(I：C)可增加人星形胶质细胞IDO的表达。有趣的是，一些肠道细菌可以产生与Kyn途径中的关键酶同源的酶，产生各种Kyn途径的代谢物。

消化系统疾病

结肠炎。色氨酸及其代谢物参与炎症性肠病(IBD)的进展，其水平在IBD中受到异常调节。色氨酸及其代谢物水平的变化与几种临床特征显著相关，包括疾病活动性、肛周受累、肠外表现和炎症严重程度。溃疡性结肠炎和克罗恩病(CD)缓解期的Kyna水平低于复发期间。KYNA/Trp比值、IDO1、TDO、KMO和3-IALD的水平可能预示肠道炎症。IDO1的非同义SNPs与肠外表现、肛周受累和CD的风险相关。Kyn途径的代谢通过激活AhR来调节结肠炎的进展。KYNA和XA可通过与AhR的相互作用和IL-22水平的升高促进肠上皮细胞(IECS)的增殖，此外，KYNA和XA还可以改善IECS的线粒体呼吸和T细胞的糖酵解，从而减轻肠道炎症。3-IALD激活AhR/IL-22轴，减少肠道炎症。肠道微生物通过与色氨酸代谢产物相互作用，在IBD的发生发展中发挥重要作用。利用粪便移植，研究表明，3-IALD可以通过影响肠道微生物区系的组成来减轻肠道炎症。类杆菌可通过激活AhR，增强Treg细胞功能，增加IAA和IPA(AhR配体)水平，抑制肠道炎症。AMUC_1100可增加细胞色素P1A1、IL-10和IL-22的表达，激活AhR。CARD9基因缺陷小鼠的肠道微生物通过色氨酸代谢调节IL-22水平。此外，CARD9缺陷小鼠的肠道微生物导致结肠炎易感性。5-羟色胺合成的抑制和TPH1的缺乏可以通过影响免疫细胞的功能和促炎细胞因子的水平来减轻结肠炎。此外，补充5-羟色胺的前体5-羟色胺可增加结肠的炎症反应。

色氨酸代谢产物在结肠炎中的分子机制

总结

色氨酸主要通过Kyn、5-羟色胺和吲哚途径代谢。肠道微生物区系可通过代谢产物直接或间接调节色氨酸代谢。此外，一些研究表明，肠道微生物群通过调节色氨酸代谢影响中枢神经系统疾病的进展。色氨酸代谢紊乱可导致与消化、神经、呼吸、血液等系统相关的疾病。色氨酸代谢产物可作为炎症、精神状态、认知功能、疾病分期、预后等临床特征的潜在标志物，指导临床决策。靶向色氨酸代谢产物代表了一种治疗多种疾病的新的和有前途的策略。IDO、TDO、KMO和TPH是在色氨酸代谢中起关键作用的限速酶。对这些关键酶的抑制剂的研究已经取得了相当大的进展。作为独立的药物，IDO/TDO抑制剂在肿瘤相关治疗中并未显示出令人满意的疗效。然而，它们可以显著提高传统治疗剂的治疗效果。IDO/TDO抑制剂与传统治疗药物的结合是一种很有前途的治疗策略。选择药物剂量和联合治疗方案的合理性值得进一步研究。IDO/TDO抑制剂和可能的治疗方案之间的串扰也应该受到关注。此外，KMO抑制剂可以减轻急性胰腺炎对神经系统的功能损害，抑制多器官损害。乙基替洛曲坦与生长抑素类似物联合使用，已被FDA批准用于类癌相关性腹泻的治疗。由于TPH1或TPH2的部位和功能不同，TPH1或TPH2作为特异性抑制剂使用可能是安全和更有效的。直接补充吲哚及其衍生物也是治疗疾病的一种有前途的方法。总之，色氨酸代谢产物是很有希望的治疗靶点。应全面研究色氨酸代谢产物的作用和调节机制，以促进其临床应用。

原文链接

https://doi.org/10.1016/j.cmet.2023.06.004

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