Journal of Hepatology: 肝星状细胞上的GARP在肝纤维化的发生发展中起重要作用

导读

糖蛋白A重复序列占优势(GARP)是一种膜蛋白，具有潜在的转化生长因子-β对接分子的功能。虽然GARP对血细胞的免疫调节特性已经被研究，但GARP对组织基质细胞的作用尚不清楚。在这里，我们研究了肝星状细胞(HSCs)上表达的GARP在肝纤维化发展中的作用。在毒素诱导和代谢性肝纤维化模型中，使用条件性GARP缺陷小鼠或新产生的用于HSC特异性基因去除的诱导系统，探讨GARP对HSC的作用。原代分离小鼠和人肝星状细胞，以评价GARP对潜伏的转化生长因子-β激活的作用。此外，在转化生长因子-β激活的背景下，肝星状细胞的细胞收缩是以GARP依赖的方式检测的。在HSCs中缺乏GARP的小鼠受到保护，免于发展为肝纤维化。治疗性地删除HSCs上的GARP可以缓解已有疾病的纤维化过程。此外，NKT细胞通过产生IL-4诱导HSC表达GARP，从而加重肝纤维化。从机制上讲，GARP通过激活转化生长因子-β和增强内皮素-1(ET-1)介导的HSC收缩而促进纤维化的发生。功能性GARP在人的HSC上表达，在纤维化患者的肝脏中显著上调。最后，HSCs上GARP的缺失不会增加炎症或肝脏损伤。肝星状细胞上表达的GARP通过细胞收缩介导潜伏的转化生长因子-β的激活而推动肝纤维化的发展。考虑到全身阻断转化生长因子-β有主要的副作用，我们强调了由GARP和表面介导的转化生长因子-β激活提供的治疗利基。因此，我们的研究结果表明，GARP在肝星状细胞上具有重要作用，是治疗肝纤维化的一个有前途的靶点。

论文ID

题目：GARP on hepatic stellate cells is essential for the development of liver fibrosis

译名：肝星状细胞上的GARP在肝纤维化的发生发展中起重要作用

期刊：Journal of Hepatology                                   

IF：30.083

发表时间：2023.6.20

通讯作者单位:哈佛医学院

DOI号：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37348791/

主要内容

慢性肝病通常是由饮酒、不健康的饮食或持续的肝脏病毒感染引起的。长期的肝细胞损伤和炎症反应经常导致肝纤维化，在这种状态下，胶原纤维在肝脏的细胞外基质(ECM)中过度堆积，导致肝组织僵硬。纤维化是死亡率的最强预测因子，如果不进行治疗，可能会发展为肝硬变，一种晚期和威胁生命的综合征。尽管在全球范围内，肝硬变是一个巨大且不断增加的公共卫生负担，但不幸的是，目前还没有具体的治疗方法。

以往对GARP的研究主要集中在其在血细胞上的表达及其在抗肿瘤免疫反应中的作用。然而，GARP在基质细胞中的表达，特别是它在组织病理学中的作用还没有得到很好的描述。在这里，使用三种不同的疾病模型，我们表明在HSC上表达的GARP是肝纤维化的关键驱动因素。GARP通过激活促纤维化细胞因子转化生长因子-β，促进肝星状细胞活化和转化生长因子-β介导的纤维化形成。我们证明GARP和αV整合素对于HSC介导成熟的转化生长因子-β的释放都是不可或缺的。

肝星状细胞的GARP会加剧肝纤维化

重要的是，GARP在活化的HSC和纤维化的肝脏中的表达增强，使其成为合适的疾病生物标志物和有前景的治疗靶点。事实上，通过产生Bmp10CreERT2小鼠，一种在HSCs中可诱导Cre表达的新型小鼠工具，我们表明，在疾病建立后删除GARP可以缓解肝纤维化，尽管由于持续的NASH饮食导致了持续的纤维化过程。阻断转化生长因子-β可用于治疗肝纤维化和癌症，但由于其无处不在的分布和多效性的生物学功能，系统地中和转化生长因子-β或阻断其受体引起的不可接受的副作用。相反，GARP的表达仅限于有限的细胞群，因此，我们建议靶向GARP来阻断转化生长因子-β的激活可以避免全身不良反应。作为原理的证明，

在已有疾病中，GARP的治疗性缺失可缓解纤维化形成

我们的结果表明，在抑制纤维化形成的同时，去除HSCs上的GARP不会加剧肝脏损伤或炎症，也不会影响NK细胞介导的激活HSCs的清除。这突出了GARP作为一种安全可行的治疗肝纤维化的靶向方法。NKT细胞在肝纤维化中的作用逐渐被人们所认识。NASH患者活化的NKT细胞数量增多。小鼠研究表明，CXCR6-CXCL16轴在肝纤维化的发展过程中介导了NKT细胞的积聚，NKT细胞在不同的小鼠模型中加剧了肝纤维化。然而，NKT细胞如何促进纤维化的分子机制还不是很清楚。INKT细胞来源的IL-4可能是介导肝脏伤口愈合的重要机制，因为它被认为在无菌肝损伤中诱导伤口修复。然而，在慢性肝病的情况下，肝脏的持续损害可能会触发和放大这种愈合机制太长时间，最终将平衡从有益的影响转变为毁灭性的过程。

机制总结图

总结

我们的结果表明，GARP和整合素都是HSC激活转化生长因子β所必需的。然而，以前的研究表明，GARP和整合素与转化生长因子β复合体的结合不足以释放活性的转化生长因子-β。根据GARP-L转化生长因子β复合体的结构，推测打开转化生长因子β原结构域需要机械张力。与这一观点一致，我们在这里证明了收缩是HSC激活转化生长因子-β所必需的。在这种情况下，活化的HSC表达丰富的α-SMA，因此能够通过GARP、整合素和细胞骨架网络对β复合体施加张力。在肝纤维化中，除α-SMA上调外，活化的HSC也是ET-1的主要来源。ET-1是诱导肝星状细胞收缩和激活的最有效的血管收缩因子，据报道在慢性肝病的肝纤维化和门脉高压中起重要作用。我们的结果表明，GARP通过释放转化生长因子-β促进活化的肝星状细胞产生ET-1。综合这些发现，我们认为GARP促进了HSC318中转化生长因子-β的激活、ET-1的产生和细胞收缩的恶性循环，从而推动了肝纤维化的发展。

原文链接

https://doi.org/10.1016/j.jhep.2023.05.043

转自：“生物医学科研之家”微信公众号

如有侵权，请联系本站删除！