Nat Rev Microbiol：肠-肝轴和肠道微生物群在健康和肝病中的作用

背景

肠道和肝脏通过多种通路相互作用。其一是它们的解剖关系——小肠和大肠的静脉血流入门静脉，门静脉提供了肝脏75%的血液供应。这些器官还通过微生物群相互作用——肝脏是第一个遇到肠道吸收的营养物质和微生物代谢物的器官。反过来，肝脏通过将含有胆汁酸、IgA和抗菌分子的胆汁直接分泌到小肠来调节肠道，而小肠通过调节微生物群来完成这一循环 (图1)。

简介

2023年6月14日，来自美国加州大学圣地亚哥分校医学系的Cynthia L. Hsu和Bernd Schnabl在Nat Rev Microbiol (IF: 34.209)杂志上发表名为The gut-liver axis and gut microbiota in health and liver disease的综述[1]。

人类肠道中的数万亿微生物是健康的重要调节者，肠道微生物群落的破坏可导致疾病。肠道、肝脏和免疫系统与这些微生物有着共生关系。环境因素，如高脂饮食和饮酒，可破坏和改变微生物群落。这种生态失调可导致肠道屏障功能障碍，微生物组分向肝脏移位，以及肝脏疾病的发生或进展。肠道微生物产生的代谢物变化也可促发肝脏疾病。在这篇综述中，我们讨论了肠道微生物群在维持健康中的重要性，以及促进肝脏疾病的微生物介质的变化。我们提出了调节肠道微生物群和/或其代谢物的策略，作为肝病的潜在治疗方法。

主要结果

健康状态下的肠道微生物群和肠-肝轴

肠道还负责防止微生物和微生物抗原移位到肠外间隙，这是由几个重要的屏障系统调节的 (图2)。黏液层将腔内细菌与底层的肠上皮细胞 (IECs)分离。这一层由富含糖蛋白的黏蛋白组成，其组成由肠道微生物群决定。黏液层在结肠中最厚，分为内层和外层。而外层黏液层含有细菌，而内层黏液层基本上没有细菌。IECs和潘氏细胞分泌抗菌分子促进了这一过程。固有层的浆细胞产生IgA，以分泌型IgA的形式分泌至肠腔。IgA通过结合和中和有害的病原体和病原体，对黏膜表面的保护至关重要。除了分泌重要的抗微生物防御分子进入肠腔，上皮细胞也是重要的物理屏障。上皮细胞通过黏附和紧密连接紧密结合在一起，这限制了存活细菌或真菌的传代，但允许小分子 (如短链脂肪酸)通过细胞旁。

肝脏疾病中的肠道微生物群和肠-肝轴

非酒精性脂肪肝病

NAFLD包括一系列肝脏病理，包括脂肪肝，少数患者进展为伴有纤维化的非酒精性脂肪性肝炎 (NASH)。NAFLD患者的肠道微生物群组成发生变化 (图3)，但NAFLD特有的分类差异有时相互冲突，并且难以与肥胖、饮食和代谢综合征的共病引起或导致的分类差异进行分析。例如，瘦的NAFLD患者和肥胖的NAFLD患者的细菌生态失调是不同的。一项对亚洲非肥胖NAFLD患者开展的研究发现，细菌多样性减少，瘤胃球菌科比例减少，韦氏球菌科比例增加，并且这些变化与纤维化严重程度相关。同样，非肥胖的F2 ~ F4期NASH或肝纤维化患者表现出独特的粪便真菌微生物群特征。肝纤维化程度还影响微生物组的组成，因为晚期纤维化患者的粪便中的瘤胃球菌CAG：和直肠真杆菌的比例显著低于轻度或中度NAFLD患者。伴有晚期纤维化的NASH患者与其他肠道病毒相比，肠道病毒多样性降低，噬菌体比例降低。在病情较严重的患者中，特定病毒类群 (如几种乳球菌噬菌体)的出现频率较低，但这是由肠道细菌生态失调引起还是生态失调的结果尚不清楚。

将微生物群研究转化为肝病的新疗法

改变生活方式 (如戒酒和减重)仍然是酒精相关性肝病和非酒精性肝病治疗的基石，而肠道微生物群发挥着关键作用。肠道微生物群对营养吸收至关重要——尽管无菌小鼠消耗的热量较多，但其体脂比常规饲养的小鼠低，而且肥胖可通过携带肥胖小鼠肠道微生物群的无菌小鼠定植而传播。同样，饮酒行为可能受到肠道微生物群的调节。几种细菌能够产生神经递质，如γ-氨基丁酸、5 -羟色胺和多巴胺，并且肠道微生物群影响血脑屏障的通透性。在本文中，我们综述了在肝病治疗中控制肠道-肝脏相互作用的新兴疗法。对FMT、益生菌和抗生素等非靶向疗法开展的小型临床试验取得了令人鼓舞的结局。工程菌或噬菌体的临床前研究揭示了新的治疗方法。我们讨论了非靶向治疗研究的结果，并提供了近期随机临床试验的详细总结和靶向治疗的全面概述 (图4)。

结论及展望

开发更精确的治疗方案将提高调节肠道微生物群治疗的安全性和疗效。临床前研究已经评估了新的精准方法，如使用噬菌体或工程菌，但这些结果尚未在人体中得到验证。如果这些疗法在临床试验中被发现安全有效，则有可能改变临床实践中肝病的管理方式，包括更精确、副作用更少的干预措施。将这些疗法应用于人体的安全性仍然是一个问题。治疗的持久性是另一个问题，但更广泛地使用原生 (宿主)细菌的基因工程可能有助于实现稳定的植入和持久的结果。虽然临床前研究提供了有价值的概念证明，但将这些研究结果转化为人类的结果至关重要，因为啮齿类动物的微生物群，即使是植入人类微生物群的盲生小鼠的微生物群，也不能完全重现人类肠-肝轴的复杂性。尽管如此，我们对肠-肝轴的不断了解证实，肠道微生物群是新型肝病治疗的一个引人注目的靶点。

原文链接

https://www.nature.com/articles/s41579-023-00904-3

转自：“生物医学科研之家”微信公众号

如有侵权，请联系本站删除！