海德堡癌症研究中心：肠道B细胞在NASH微生物群/抗原中独立激活代谢T细胞，并通过IgA-FcR信号传导促进纤维化

背景

非酒精性脂肪性肝炎 (NASH)发展为纤维化和肝细胞癌 (HCC)是由自身侵袭性T细胞加重的。肠-肝轴与NASH有关，但涉及的机制以及NASH诱导的纤维化和肝癌的后果尚不清楚。我们研究了胃肠道B细胞在NASH、纤维化和NASH诱导的HCC发展中的作用。

图形摘要

简介

2023年5月9日，来自德国海德堡癌症研究中心的Elena Kotsiliti及其团队在J Hepatol (IF: 24.88)杂志上发表名为Intestinal B-cells license metabolic T-cell activation in NASH microbiota/antigen-independently and contribute to fibrosis by IgA-FcR signalling的研究[1]。

研究亮点

1、肠道B细胞在NASH小鼠模型中被代谢激活，在小鼠和人类NASH中增加。

2、NASH肠道B细胞的激活独立于肠道微生物群。

3、B细胞独立于TCR信号传导促进胃肠道代谢T细胞活化。

4、在小鼠和NASH患者中，MoMFs/SAMacs上的IgA分泌和FcR信号可加重肝纤维化。

5、遗传性和治疗性B细胞消除可减少NASH中T细胞驱动的炎症和纤维化。

主要结果

小鼠NASH和NASH驱动的HCC需要B细胞

为了研究全身性B细胞在NASH中的作用，C57BL/6J野生型(WT)和B细胞缺陷 (JH-/-)小鼠被喂食NASH诱导的胆碱缺乏高脂肪饮食 (CD-HFD) 6个月或12个月。如前所述，WT CD-HFD小鼠发展为NASH和HCC，概括了人类疾病的几个临床特征。JH-/- CD-HFD小鼠在大约9月龄时的体重明显高于正常食饲对照组 (ND)，在饮食开始后12个月达到与WT CD-HFD小鼠相同的体重。JH-/- CD- HFD小鼠在饮食6个月 (图1A, 1B)和12个月后缺乏肝脏脂肪变性，NAFLD活性评分 (NAS)较低。在WT CD-HFD小鼠中常见的高血清丙氨酸转氨酶 (ALT)值，在6个月和12个月时JH-/- CD-HFD血清中较低 (图1C)。在两个时间点，JH-/-小鼠的血清胆固醇和肝脏甘油三酯水平均低于WT CD-HFD小鼠，肝脏大脂滴显著减少 (图1D)。腹腔葡萄糖耐量试验 (IPGTT)显示JH-/- CD-HFD小鼠胰岛素反应正常，与WT CD-HFD相反。流式细胞术分析显示，与WT相比，JH-/- CD-HFD肝脏中CD3+和CD8+ T细胞明显减少，并证实CD19+ B细胞的缺失。通过免疫组化分析 (IHC)观察到JH-/- CD-HFD肝切片的CD3+细胞也有类似的减少。肝脏CD8+ CD62L活化T细胞TNF和产生IFN的CD8+细胞减少 (图1E-G)，与髓细胞相似，F4/80+细胞和MHCII+聚集体染色可见。与WT ND相比，WT CD-HFD肝脏中P62+、cleaved Caspase 3+细胞和PD1+细胞增加，但在JH-/- CD-HFD肝脏中仍显著降低。

肠道B细胞与CD8+ T细胞相互作用

我们对去除Peyer ' s斑块的小肠进行了多参数流式细胞术分析，以确定与NASH相关的不同肠道B细胞群。与我们之前的数据一致，与ND相比，WT CD-HFD中发现B细胞增加。值得注意的是，B细胞在μMT CD-HFD小鼠的小肠中下调CD19+，但保留CD20+的表达 (图3A, 3B)。此外，与ND相比，WT CD-HFD中发现了更多的IgMhighIgDhigh和IgMlowIgDhigh B细胞。正如预期的那样，μMT CD-HFD小鼠缺乏表达IgM和/或IgD的B细胞 (图3C)。与ND相比，WT CD-HFD小鼠中CD20+MHCII+和CD20+IgA+ B细胞增加，而μΜΤ CD-HFD小鼠中后者未增加 (图3D, 3E)。

免疫球蛋白A足以诱导小鼠NASH

为了确定NASH的发展是否需要免疫球蛋白的分泌，研究人员给B细胞发育正常但缺乏分泌免疫球蛋白的小鼠喂食CD-HFD 6个月。我们首先测试了这些小鼠是否能产生正常的免疫反应，例如在多发性硬化症小鼠模型中。我们发现IgMi小鼠在遭受实验性过敏性自身免疫性脑脊髓炎时出现与WT相当的神经损伤，并且当暴露于髓鞘少突胶质细胞糖蛋白 (MOG)肽时，IgMi T细胞产生与WT T细胞相同水平的IL-2。因此，这些小鼠的适应性免疫反应基本上是完整的。尽管与WT型CD-HFD小鼠相比，IgMi的肥胖发展相似，但在CD-HFD小鼠中缺乏NASH的迹象 (图4A-C)。在IgMi CD-HFD小鼠中，血清ALT和胆固醇、肝脏脂质沉积和肝脏甘油三酯显著降低 (图4D, 4E)。B220+和CD19+细胞的数量保持不变 (图4I)，而CD3+、CD8+ F4/80+和MHCII+细胞在IgMi CD-HFD肝脏中显著降低。此外，与WT CD-HFD相比，IgMi CD-HFD小鼠的P62+和cleaved Caspase 3+细胞减少。此外，IgMi CD-HFD小鼠中CD8+、CD8+CD62L+、CD8+CD62L-细胞和CD8+TNF+、CD8+IFN+细胞明显减少 (图4F-H)。值得注意的是，小肠的流式细胞仪分析显示，与对照组相比，IgMi和WT CD-HFD小鼠的CD20+、CD20+MHCII+和CD8+细胞同样增加，IgMi小鼠显示CD20+IgA+细胞水平不足，正如预期的那样 (图4L)。重要的是，WT ND、WT CD-HFD和IgMi CD-HFD小鼠小肠中B细胞和T细胞免疫细胞相互作用的3D高分辨率揭示了IgMi小鼠中B220+和CD8+细胞之间缺乏相互作用 (图4J, 4K)。

结论及展望

我们的研究表明，胃肠道B细胞是这种组合治疗方法的潜在靶点，因为我们已经确定它们是许可代谢T细胞激活和纤维化的介质。未来的研究阻断B细胞和T细胞之间的相互作用，特别是在肠道中，并靶向肝脏中的FcR信号，可能会为NASH和NASH相关纤维化的治疗开辟新的治疗方法。

原文链接

https://www.journal-of-hepatology.eu/article/S0168-8278(23)00325-2/fulltext

转自：“生物医学科研之家”微信公众号

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