Nature Cancer：星形胶质细胞GAP43依赖性线粒体转移增强胶质母细胞瘤的致瘤性

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题目：GAP43-dependent mitochondria transfer from astrocytes enhances glioblastoma tumorigenicity

期刊：Nature Cancer

IF：23.177

发表时间：2023年5月11日

通讯作者单位：克利夫兰诊所勒纳研究所

DOI：https://doi.org/10.1038/s43018-023-00556-5

主要内容：

胶质母细胞瘤的治疗选择有限，预后可怕。现在的一项研究表明，GAP43介导的功能性线粒体从星形胶质细胞到胶质母细胞瘤细胞的转移导致有利于肿瘤生长的新陈代谢，信号传导和表观基因组重塑，从而突出了GAP43抑制作为胶质母细胞瘤的有前途的治疗策略。

线粒体曾经被视为专门从事能量转换和代谢的静态细胞器，但在过去20年中，线粒体已成为移动的动态信号平台和生物能量转换器，可以调节大多数已知的复杂信号级联，最终影响细胞病理生理学的各个方面。1.最近，研究表明线粒体不仅在细胞水平上是动态的，而且可以在细胞之间共享。发生细胞间线粒体转移以挽救中枢神经系统的组织损伤，心和呼吸系统。线粒体转移最初与癌症有关，作为恢复肿瘤细胞呼吸的一种方式。癌细胞可以从邻近细胞获得线粒体，以重新填充完整的线粒体池，并获得“功能增益”表型特征，例如增殖增加，迁移和转移能力增强以及对治疗的抵抗力7.然而，线粒体从宿主到肿瘤的水平转移机制的确切性质尚不清楚。此外，转移的线粒体促进癌症进展的程度和方式也不清楚。在本期《自然癌症》中，沃森等人。使用体内胶质母细胞瘤（GBM）模型来证明线粒体从星形胶质细胞到胶质母细胞瘤细胞单向转移的机制，以及这种细胞器转移与GBM进展的病理生物学相关性（图）。

GBM仍然是最致命的原发性脑肿瘤之一，预后不良，发病率约为每年每3万人19.4-17.100例9.GBM起源于星形胶质细胞，与其他脑肿瘤一样，其特征是由免疫细胞，基质细胞和细胞外基质组成的肿瘤微环境。GBM还具有GBM干细胞样细胞的存在，具有自我更新和多谱系分化等特性。这种肿瘤形成几种解剖学上的相互联系，有利于肿瘤细胞侵袭、增殖和化学抗性。

在以前的体外研究中，线粒体转移与GBM背景下的致瘤性增强或获得性化学耐药性相关;然而，这一过程涉及的确切机制尚不清楚。为了应对这一挑战，沃森等人。将来源于小鼠模型或GBM患者的原位植入细胞到转基因小鼠中以确定细胞间线粒体运动。作者清楚地表明，线粒体从肿瘤微环境转移到GBM细胞中。这一发现与先前的研究一致，这些研究显示线粒体在体外共培养中从肿瘤激活的基质细胞单向转移到原代GBM细胞。以及在患者衍生的 2D 和 3D 类器官模型中。Watson等人研究的一个重要进展。是制定一种方法来精确定义转移到体内GBM细胞的线粒体的细胞来源。作者研究了小鼠中原位植入的GBM肿瘤，这些肿瘤首先被照射，然后用携带荧光标记线粒体的骨髓衍生免疫细胞重组。通过这个实验，他们可以排除外周免疫细胞在水平线粒体转移中的贡献。在共培养实验中，沃森等人。验证了驻留在神经胶质细胞中的星形胶质细胞作为普遍线粒体供体的作用。星形胶质细胞作为线粒体来源的这种作用先前在中风的背景下观察到，其中线粒体从星形胶质细胞转移到神经元有助于神经保护和神经恢复。

沃森等检查线粒体从星形胶质细胞转移到GBM细胞的分子机制。已经描述了几种线粒体转移模式，包括部分或完全细胞 - 细胞融合，隧道纳米管的形成，或通过网格蛋白介导的含线粒体囊泡的内吞作用分泌和摄取。例如，在体外观察到肿瘤激活基质细胞和原代GBM细胞之间的隧道相比之下，沃森等人。发现线粒体转移发生在星形胶质细胞和受体GBM细胞接触时，这个过程是能量依赖性的，需要肌动蛋白聚合。分子上，建立有利于线粒体转移的物理相互作用需要生长相关蛋白43（GAP43）。GAP43先前参与了GBM细胞之间在体内互连的形成，但沃森等人。扩展其功能以包括线粒体的转移。GAP43定位于GBM细胞和星形胶质细胞之间的细胞投影，其遗传沉默减少了GBM细胞投射的数量以及细胞间线粒体转移的程度。鉴定促进线粒体转移的特定分子机制是有趣的，并为治疗操作开辟了可能性，前提是水平线粒体转移被肿瘤细胞劫持以增加其自身的适应性并最终增加其侵袭性。

沃森等继续评估GBM细胞如何响应星形胶质细胞线粒体的获得。通过结合代谢组学和呼吸分析，他们表明获得星形胶质细胞衍生线粒体的GBM细胞具有增加的呼吸能力，这与全球代谢变化有关，表明细胞增殖增强和抗氧化应激。这些数据允许作者确定线粒体从星形胶质细胞转移到GBM细胞的功能;获得星形胶质细胞线粒体的GBM细胞更频繁地处于细胞周期的G2 / M期，因此，它们的有丝分裂指数增加。在获得星形胶质细胞衍生线粒体的分选人和小鼠GBM的球体形成测定中，自我更新转录和多能性因子（如SOX2和OCT4）的表达增加。在最后的优雅实验中，沃森等人。将这些细胞生物学观察结果与GBM的临床表型联系起来，通过表明来自携带星形胶质细胞来源的线粒体的GBM患者的原位植入细胞具有更高的肿瘤起始能力，并且最终更具致命性。

沃森等人的工作结合在一起。令人信服地证明了星形胶质细胞衍生的线粒体转移在GBM进展中的作用。此外，他们鉴定了一种特定的分子，该分子介导发生转移的星形胶质细胞过程的形成。然而，目前尚不清楚为什么启动这种转移，为未来的研究留下了悬而未决的问题。哪些GBM特异性信号引发GAP43修饰过程的形成？星形胶质细胞中负责将线粒体输送到这些过程并最终输送到肿瘤细胞的信号级联是什么？在肿瘤方面，这些线粒体是如何整合到GBM线粒体网络中的？GAP43抑制能抑制GBM生长吗？鉴于GBM的侵袭性，其化学耐药性和可怕的预后，GAP43抑制代表了一种有前途的，未经测试的治疗方法，通过限制线粒体转移起作用。

原文链接：https://www.nature.com/articles/s43018-023-00556-5

转自：“生物医学科研之家”微信公众号

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