萨克雷大学：微生物群调节的检查点将免疫抑制性肠道T细胞导向癌症

背景

癌症对免疫检查点抑制剂 (ICIs)的耐药性可能是由抗生素 (ABX)治疗引起的，这可能是肠道微生物群偏离的结果。在ICI给药前而不是在使用期间使用ABX会影响临床结果，这表明停用ABX后细菌再定殖可能是致命的。肠道共生体诱导FoxP3+维甲酸受体相关孤儿受体-γt (RORγt+)调节 (Treg17)细胞的免疫抑制亚群分化。在高内皮小静脉(HEVs)中表达α4β7整合素，该整合素与其拮抗受体粘膜寻址蛋白细胞粘附分子-1 (MAdCAM-1)相互作用。

摘要图. MAdCAM-1作为肿瘤免疫监测的肠道免疫检查点

简介

2023年6月9日，来自法国萨克雷大学的Marine Fidelle及其团队在Science (IF: 54.42)杂志上发表名为A microbiota-modulated checkpoint directs immunosuppressive intestinal T cells into cancers的研究[1]。

主要结果

ABX诱导嗜肠性α4β7+ CD4+ T细胞亚群向tdLNs迁移

我们假设回肠MAdCAM-1的缺失可能会影响表达MAdCAM-1受体的肠性T细胞的运输。我们使用Kaede小鼠来研究肠细胞的外流，该小鼠表达一种在紫外光照射下光能转化的荧光分蛋白。为了追踪肿瘤携带者光转化24小时后回肠、盲肠和mLN细胞 (以下简称肠)的命运，我们用流式细胞术分析了不同器官中的PC白细胞。高达22.8-2.6%的mLNs细胞仍为PC+，脾脏和tdLNs中可检测到PC+细胞。回肠的紫外线照射也能显示肠道白细胞向tdLNs或肿瘤的迁移，尽管其程度低于肠道照明。作为细胞跟踪的第二种方法，我们直接将羧基荧光素琥珀酰基酯 (CFSE)注射到mLNs中，然后在24小时后跟踪CFSE标记的细胞向远处的迁移。高达1.0±0.2%的脾细胞、0.8±0.1%的tdLN细胞和0.2±0.02%的肿瘤浸润性白细胞被mLNs来源的白细胞所取代。两种方法均显示，24小时后，PC+或CFSE+ α4β7+ CD4+T细胞在脾脏、tdLN和肿瘤中选择性富集 (图3A和B)。与对照动物相比，抗体介导的小鼠MAdCAM-1抑制导致PC+或CFSE标记的细胞从mLNs向tdLN的迁移更为明显。相比之下，mLNs细胞向对侧LNs (cLNs)的迁移不受影响。

MAdCAM-1肝脏表达减少嗜肠性Treg细胞的肿瘤积聚

为了加强肠道中MAdCAM-1的表达与嗜肠抑制性T细胞向肿瘤迁移之间的因果关系，我们通过流体动力注射将编码MAdCAM-1的cDNA插入到载体中来增强MAdCAM-1在肝脏中的表达。通过RT-qPCR和免疫组织化学验证了转基因的肝脏特异性过表达 (图6A和B)。MAdCAM-1的肝脏表达与MAdCAM-1的可溶性形式 (sMAdCAM-1)的再循环相关。肝脏Madcam1与Foxp3 mRNA表达或Foxp3+ T细胞的局部存在呈正相关 (图6C)。在ACS治疗的小鼠中，强化肝脏MAdCAM-1表达降低了肿瘤α4β7+ Treg细胞的频率，但没有降低α4β7- Treg细胞的频率 (图6D和E)。此外，肝脏Foxp3的高表达与肿瘤大小的减小相关 (图6F)。抗PD-1抗体显著增加肝脏Rorc的表达，在ACS时更是如此 (图6G)，并且与肝脏Madcam1呈正相关 (图6H)。此外，当小鼠在肝脏中异位表达Madcam1，从而局部保留Treg细胞时，可以规避ACS诱导的抗PD-1抗体耐药 (图6I)。在这些情况下，肿瘤大小和肝脏Madcam1 mRNA水平呈负相关 (图6J)。因此，MAdCAM-1作为免疫检查点控制Treg细胞的滞留。

可溶性MAdCAM-1是影响癌症患者预后的重要因素

为了证明sMAdCAM-1与晚期NSCLC患者肠道菌群失调的关系，我们根据95例NSCLC患者血清中sMAdCAM-1水平的中位数(199 ng/ml)，使用鸟枪法进行了有监督的宏基因组物种 (MGS)聚类分析。与sMAdCAM-1hi (大于或等于中位数)患者相比，sMAdCAM-1lo患者的MGS丰富度和Shannon指数降低 (图8A)。此外，如基于ANCOM的β多样性所示，sMAdCAM-1lo和sMAdCAM-1hi 患者的肠道成分不同 (图8B)。有监督的MG分析显示，两组患者之间相对丰度有显著差异的两类MGS (图8C)。低循环sMAdCAM-1水平与肠梭菌属 (梭状芽孢杆菌)和MGS增加相关，该属降低了小鼠的回肠Madcam1表达；这两种菌均与接受免疫治疗的患者的慢性炎症性疾病 (包括癌症和预后不良)相关 (图8D)。因此，sMAdCAM-1是肠道生态失调的替代标志物，并与晚期膀胱癌、肺癌和肾癌患者的总生存率相关。

结论及展望

HEV addressin MAdCAM-1与Treg17细胞表达的整合素α4β7之间的分子相互作用可抑制嗜肠性和免疫抑制性Treg17细胞向癌组织 (肿瘤和tdLNs)的迁移。通过ABX或肠道生态失调破坏MAdCAM-1的表达会导致Treg17细胞迁移到肿瘤中，从而影响癌症的免疫监视和ICIs在小鼠和患者中的治疗效果。

原文链接

https://www.science.org/doi/10.1126/science.abo2296

转自：“生物医学科研之家”微信公众号

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