Acta Pharmaceutica Sinica B: 聚糖靶向纳米粒子光动力免疫治疗黑色素瘤

导读

肿瘤细胞和巨噬细胞之间的相互作用使癌细胞能够通过干扰巨噬细胞的吞噬作用来逃避免疫检测和清除。由抗吞噬蛋白调节的抗吞噬信号被称为“不要吃我”信号；这些信号包括唾液酸结合免疫球蛋白类型凝集素-10(Siglec-10)和最近发现的CD24免疫检查点(ICP)。在这项研究中，我们证明了以CD24上的特定糖链为靶点具有抑制肝内胆汁淤积症的潜力。接骨木凝集素(SNA)是一种唾液酸结合凝集素，被用来阻断CD24并增强黑色素瘤的吞噬功能。此外，我们还制备了用于肿瘤光热治疗的SNA-中空金铁氧化物纳米粒子。我们的研究结果表明，在体外和体内模型中，SNA偶联的光热纳米颗粒和近红外照射的联合治疗成功地增强了肿瘤细胞的吞噬能力。

论文ID

题目：Glycan targeting nanoparticle for photodynamic immunotherapy of melanoma

译名：聚糖靶向纳米粒子光动力免疫治疗黑色素瘤

期刊：Acta Pharmaceutica Sinica B                                   

IF：14.903

发表时间：2023.5

通讯作者单位:韩国中昂大学

DOI号：https://doi.org/10.1016/j.apsb.2022.08.009

主要内容

在肿瘤治疗的策略中，化疗中使用的大多数抗肿瘤药物都能调节肿瘤的增殖并产生杀瘤作用。然而，由于肿瘤细胞受到肿瘤微环境、邻近细胞和肿瘤组织内血管生成的影响，传统的抗肿瘤试剂往往会降低毒性，而不是提高治疗效果。为了克服这些障碍，最近的研究已经积极地确定了肿瘤微环境和抗肿瘤治疗的机制。特别是，了解肿瘤细胞和邻近细胞之间的相互作用对于在抗肿瘤治疗中操纵肿瘤抑制或促进肿瘤的效果至关重要。异常细胞，如肿瘤细胞，被体内的免疫细胞识别为抗原，并被免疫系统清除。然而，肿瘤细胞可以逃脱免疫监视，这一过程的功能是检测和消除肿瘤转化的细胞。这种免疫逃避过程干扰免疫细胞的免疫识别，如巨噬细胞和自然杀伤(NK)细胞。

HSPION-Au的合成工艺及其表征

M2表型是肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)最常见的表型，可促进肿瘤进展，降低化疗疗效。此外，在肿瘤细胞的迁移和侵袭过程中，T细胞分泌的白介素4(IL-4)可以将TAMs极化为M2表型(M2-TAMs)，这对肿瘤细胞的迁移和转移起到了辅助作用。此外，与巨噬细胞相互作用的肿瘤细胞可以激活免疫检查点(Icp)来逃避免疫监视。

巨噬细胞吞噬是天然免疫系统对肿瘤细胞反应的重要组成部分；然而，由于肿瘤细胞和巨噬细胞之间的相互作用，ICPs(代表的ICPs是CD47和SIRPa)的激活抑制了巨噬细胞介导的吞噬作用，从而起到了“不要吃我”的信号的作用。唾液酸结合免疫球蛋白型凝集素-10(Siglec-10)与CD24的相互作用是其抗吞噬作用的典型机制。

CD24是一种肿瘤细胞表面标志物，以唾液酸糖蛋白的形式存在，与肿瘤组织附近巨噬细胞表面的Siglec-10结合。肝内胆汁淤积物的主要蛋白质是糖蛋白。特别是，位于肿瘤细胞表面的唾液酸聚糖与免疫细胞上的Siglec蛋白群相互作用，该蛋白主要参与免疫监视的激活或抑制。因此，唾液酸靶向可以被认为是肿瘤免疫治疗中的一个重要因素，并具有作为免疫检查点抑制物(ICI)的潜力。

以前的研究已经报道，唾液酸的表达通过向肿瘤细胞输送唾液酸转移酶抑制剂而被抑制，从而增加免疫细胞的活性。此外，唾液酸酶与针对肿瘤特异性蛋白的抗体的结合被引入以抑制肿瘤的生长。

用荧光法评估肿瘤和正常细胞系的凝集素结合亲和力

本研究介绍了一种凝集素蛋白，它对肿瘤细胞糖蛋白中的唾液酸部分表现出特定的糖链偏好。同时引入了凝集素偶联的光热纳米颗粒(NPs)，通过阻断CD24上的唾液酸部分来抑制其抗吞噬作用和光热杀灭肿瘤。接骨木凝集素(SNA)可阻断CD24分子上的唾液酸，提高黑色素瘤细胞的吞噬能力。此外，由超顺磁性氧化铁纳米颗粒(SPIONS)和金(Au)组成的中空结构光热纳米颗粒(hSPION-Au)可诱导ICPs失活，并导致近红外(NIR)照射引发的肿瘤死亡。我们证明，当SNA偶联的hSPION-Au(SNA/hSPION-Au)用于治疗黑色素瘤细胞时，SNA可以阻断CD24上的唾液酸，最终增强吞噬功能。此外，与单独使用凝集素相比，近红外辐射诱导的与SNA/hSPION-Au在肿瘤死亡中的协同作用增加了吞噬活性。在聚糖靶向纳米颗粒存在的情况下，光热肿瘤消融术可以显示ICI功能(阻断ICP)，随后是显著的抗肿瘤免疫反应，以促进有效的肿瘤免疫治疗。

与CD24和Siglec-10相互作用相关的“不要吃我”信号的免疫逃避示意图

总结

综上所述，本研究认为巨噬细胞的免疫应答可以通过凝集素蛋白介导的抑制肝内胆汁淤积来激活。唾液酸偏好的凝集素SNA可阻断CD24的末端唾液酸，从而抑制CD24与Siglec-10的相互作用。SNA/hSPION-Au联合近红外辐射可增强巨噬细胞吞噬功能，用于治疗黑色素瘤。将SNA/hSPION-Au导入黑色素瘤细胞系，在低转移黑色素瘤细胞和高转移黑色素瘤细胞中均能成功地激活巨噬细胞。此外，SNA/hSPION-Au介导的近红外联合照射治疗黑色素瘤后，肿瘤细胞的抗肿瘤作用增强，抗吞噬信号被显著抑制，而SNA/hSPION-AU阻断CD24的同时，NIR照射诱导了肿瘤细胞的凋亡，增强了巨噬细胞的吞噬作用。这项研究同时进行了ICP抑制和PTTd，从而为抗肿瘤免疫治疗提供了一种新的治疗策略，并在黑色素瘤的背景下展示了转移抑制。基于凝集素的光免疫治疗可以为克服传统肿瘤治疗的局限性提供一种很好的抗肿瘤策略和临床解决方案。

原文链接

https://doi.org/10.1016/j.apsb.2022.08.009

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