Nat Rev Clin Oncol: 癌症中的抗原呈递—免疫治疗的机制和临床意义

背景：

在过去的十年中，有效的免疫疗法的出现彻底改变了许多类型癌症的临床管理。然而，只有一小部分接受这些治疗的患者达到了长期持久的肿瘤控制。因此，了解对治疗的临床应答和耐药机制对于扩大免疫治疗的临床获益水平至关重要。

简介：

2023年6月16日，来自美国克利夫兰综合癌症中心的Timothy A. Chan教授课题组在Nat Rev Clin Oncol（IF: 65.0）杂志上发表题为“Antigen presentation in cancer - mechanisms and clinical implications for immunotherapy”的文章[1]。在这篇文章中，作者描述了肿瘤中抗原加工和呈递的分子机制及其临床后果。研究抗原呈递机制(APM)的不同方面如何塑造肿瘤免疫。特别地，作者讨论了HLA等位基因和其他APM成分的基因组变异，突出了它们对恶性细胞和免疫细胞免疫肽段的影响。了解APM、它如何被调节以及它在肿瘤细胞中的变化对于确定哪些患者会对免疫治疗产生反应以及为什么一些患者会产生耐药性至关重要。作者重点关注最近发现的驱动免疫检查点抑制剂治疗患者临床结局的分子和基因组改变。进一步了解这些变量如何介导肿瘤-免疫相互作用，有望指导更精确的免疫治疗，并为新的免疫治疗方法的开发揭示潜在的有前景的方向。

主要结果：

肿瘤细胞抗原呈递的机制。

MHC复合物。

抗原处理和呈递使适应性免疫系统能够观察宿主细胞的蛋白质组，检测病原体和突变。MHC I和MHC II是主要的两种MHC，但也存在其他次要的非典型MHC。MHC由人类HLA基因编码，在脊椎动物中进化保守，但有几个高度多态性的区域，如肽结合沟。MHC I广泛表达于有核细胞表面，由一个异二聚体和一个由经典HLA-A、HLA-B或HLA-C基因(随后称为MHC I基因)编码的膜锚定重链组成，并与β2-微球蛋白(B2M)相关。与MHC I分子结合的多肽长度通常在8~11个氨基酸残基范围内，多肽- MHC I复合体被CD8+细胞毒性T细胞的TCR识别。

肿瘤细胞中的抗原处理和呈递。

内源性蛋白处于一种由泛素化和随后的蛋白酶体降解过程介导的受控降解的不断更新状态。由异常翻译产生的错误折叠蛋白和缺陷多肽也是蛋白酶体的底物，而蛋白酶体的核心颗粒是一个桶状的巨复合体。位于核心复合物两端的帽复合物通过去泛素化和去折叠促进源蛋白的进入。蛋白酶体的20S亚基基因PSMB6, PSMB7和PSMB5分别编码三个具有催化活性的亚基，β1，β2和β5，从而进行肽水解。催化亚单位与肽的N-末端部分形成一个酰基-酶中间体，通常与另一个水分子分解，产生水解产物。然而，这种酰基-酶中间体也可以通过另一个肽的氨基末端的α-NH2的参与来分解生成反式剪接肽。

抗原提呈机制（APM）中的变异。

免疫逃逸是免疫正常患者肿瘤发生的关键标志，癌细胞可以发展出多种策略来逃避免疫监视和抑制抗肿瘤免疫。在引流淋巴结中的DCs呈递肿瘤抗原后，活化的CD8+ T细胞穿过肿瘤并通过靶向癌细胞上的肽-MHC I复合物启动细胞毒性杀伤。改变肿瘤细胞上抗原显示的因素，包括编码MHC I和其他APM成分的基因的生殖细胞系变异和体细胞畸变、转录调节、翻译后修饰以及表观遗传和表转录组调控，可通过免疫系统影响抗原导向的细胞毒性的强度。

表观遗传和表观转录组调控。

能够调节APM成分的表观遗传机制包括DNA甲基化异常、翻译后组蛋白修饰和染色质结构改变(图2d)。表观遗传沉默可降低HLA表达，促进肿瘤发生过程中的免疫逃逸。HLA基因的DNA甲基化可导致等位基因HLA-I在个体中的表达变异，并为抗原呈递的多样性提供了机制。在对胃肠道肿瘤的分析中，以肿瘤特异性的方式观察到HLA-I基因的启动子高甲基化。"启动子超甲基化降低HLA-I表达水平，并通过下调MHC复合物的总体数量调节抗原呈递。"在缺乏经典hla表面表达的癌细胞中，多梳子抑制复合体2 (PRC2)在HLA-I和其他APM基因如PSMB8, PSMB9, TAP1和TAP2的启动子区通过激活H3K4me3和抑制H3K27me3维持双价染色质状态。这种染色质状态导致基因表达在基础水平和细胞因子介导的诱导后受到抑制。

将抗原呈递与ICIs的临床反应联系起来。

通过生殖细胞系和体细胞机制调节抗原呈递可调节抗肿瘤免疫并影响ICIs的临床疗效。在接受单药ICI治疗的170例NSCLC患者队列中，至少一个HLA-I基因座的纯合子与较差的OS和PFS结局相关，并且这一效应在≥65岁、ECOG状态高(定义为≥2分)或PD-L1肿瘤比例评分≥50%的患者中更为突出。生殖细胞系HLA多样性可使用HED进行定量。在机制上，高HED可能增加展示的病毒肽、自身肽和新抗原肽的多样性(图3c)。HED在ICI应答中的临床意义已被独立验证，HED与TMB联合可提高单独任一特征的预测潜力。这一观察结果强调，生殖细胞系因素并非单独发挥作用，而是与可促进或损害ICI活性的其他因素共同发挥作用。这一考虑可能解释了在可观察到的生殖细胞因子对抗肿瘤免疫的贡献方面，明显的患者间差异。

编码APM成分的基因的体细胞异常使肿瘤细胞利用抗原处理和呈递过程逃避免疫监视，导致对ICI的耐药。对帕博利珠单抗初始缓解后的4例复发性黑色素瘤患者及其匹配的治疗前肿瘤进行的基因组分析显示，1例患者的B2M有耐药特异性截短突变，另外2例患者的JAK1或JAK2有功能缺失突变。与基线肿瘤样本相比，复发标本中纯合移码B2M缺失导致MHC I重链的外膜定位丢失。一项涉及14例ICI耐药肺癌标本的类似研究发现，在一个样本中发现了纯合子B2M缺失，在另外两个样本中发现了B2M表达下调。另外，一项关于B2M突变的流行病学调查提示，尽管B2M突变合并MSI-H的患者仍能从ICI中获得临床获益，但MSI-H结直肠癌中B2M突变富集，这提示B2M缺失可能会降低但不能消除T细胞介导的杀伤作用。

工程抗原呈递和抗原靶向。

除了抗CTLA4和抗PD-1或抗PD-L1抗体之外，对新抗原处理和呈递的更好理解可以为创新治疗方案的开发提供新的见解，如第二代ICI、合理的联合策略、癌症疫苗和过继细胞疗法(图4)。鉴于多个免疫检查点可限制信号1的激活，因此使用多种ICI的联合治疗预计将提高T细胞靶向肿瘤细胞的能力，超过目前仅使用抗PD-1抗体所达到的水平。事实上，与纳武利尤单抗单独治疗相比，纳武利尤单抗加用relatlimab(靶向淋巴细胞活化基因3 [LAG3]的单克隆抗体)已被证明可延长未接受过治疗的晚期黑色素瘤患者的PFS，因此FDA于2022年批准了这一联合疗法。

靶向CD19的嵌合抗原受体(CAR) T细胞对几种血液系统恶性肿瘤(包括B细胞白血病和弥漫性大B细胞淋巴瘤)的晚期患者有效。在实体瘤的小鼠模型中，合成的肽中心CARs可跨MHC靶向来自对肿瘤发生至关重要的细胞内癌蛋白的抗原，但这一潜力尚未转化为临床有效的疗法。此外，研究来自激活的HERVs和存在于微生物群中的共生菌的表位可以揭示开发基于高亲和力T细胞的免疫疗法的潜在机会。与CAR T细胞相比，TCR工程T细胞具有对仅以低密度呈现在肿瘤细胞上的抗原具有天然敏感性的优势。然而，与CAR T细胞相比，许多肿瘤反应性TCR对靶肽-MHC复合物产生的应答较弱，而旨在提高TCR亲和力的传统策略可能会导致大量脱靶毒性。

结论和展望：

免疫系统能够通过识别非自身抗原来检测和清除恶性细胞。肿瘤细胞和免疫细胞的抗原处理和呈递对于T细胞的活化和对ICIs的持久临床应答至关重要。对患者来源的肿瘤样本(基线和免疫治疗后)进行的全面基因组和免疫肽组学研究揭示了APM的异常程度，导致抗原显示和T细胞识别发生改变。反过来，抗原呈递是肿瘤强大进化选择的来源，由肿瘤抗原库塑造。研究已经揭示了APM的生殖细胞系成分和肿瘤细胞的体细胞畸变在决定免疫治疗反应中的作用。利用复杂的深度学习方法整合基因组、分子和临床信号，为识别免疫治疗应答者提供了一种更强大、更稳健的方法。然而，仍然存在一些挑战。我们还没有了解APM成分的多重变化如何结合起来影响免疫原性，以及我们如何将这些信息用作治疗的生物标志物。此外，癌症中各种APM成分的表达调控仍不完全清楚。为了更精确地将免疫疗法用于癌症患者，我们无疑需要正在进行的了解抗原呈递动力学的研究。

原文链接：https://www.nature.com/articles/s41571-023-00789-4

转自：“生物医学科研之家”微信公众号

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