Hippo激酶 MST1/2在心血管和代谢性疾病中的作用：一种有希望的药物治疗靶点选择

导读

心血管疾病和代谢紊乱是非传染性疾病的主要组成部分，在世界范围内造成巨大的健康和经济负担。它们之间存在共同的危险因素和发生机制，表明探索相应的治疗靶点具有深远的意义。MST1/2是公认的促凋亡效应因子，也可以双向调节自噬活性。最近的研究表明，MST1/2通过调节免疫炎症影响心血管和代谢性疾病的转归。此外，针对他们的药物开发正在如火如荼地进行。在本文中，我们主要介绍MST1/2在心血管和代谢事件中的细胞凋亡和自噬中的作用和机制，以及它们参与免疫炎症的现有证据。此外，我们总结了针对MST1/2的药物治疗的最新进展，并提出了一种新的药物联合治疗模式，这可能有助于寻求更有效的策略来预防和治疗心血管疾病和代谢紊乱。

论文ID

题目：The hippo kinases MST1/2 in cardiovascular and metabolic diseases: A promising therapeutic

target option for pharmacotherapy

译名：Hippo MST1/2在心血管和代谢性疾病中的作用：一种有希望的药物治疗靶点选择

期刊：Acta Pharmaceutica Sinica B                                   

IF：14.903

发表时间：2023.5

通讯作者单位:苏州大学第一附属医院

DOI号：https://doi.org/10.1016/j.apsb.2023.01.015

主要内容

心血管疾病(CVD)和代谢紊乱，如糖尿病、肥胖和脂肪肝，是非传染性疾病(NCDs)的主要组成部分，它们在全球范围内引发了巨大的健康和经济负担。心血管疾病仍然是全球过早死亡的主要原因，占所有死亡人数的三分之一。肥胖和糖尿病是众所周知的心血管疾病的危险因素，极大地增加了急性心血管事件的风险。因此，心血管疾病与代谢紊乱密切相关，这表明寻找其可能的共同发生和发展机制具有重要意义。

据报道，细胞凋亡和自噬在心血管和代谢紊乱中起着不可或缺的作用。细胞凋亡是一种协调有序的生物过程，涉及在生理和病理条件下发生的复杂的信号通路，其不足和过量都会导致疾病。自噬是维持细胞和有机动态平衡的核心分子途径，通过药物和遗传干预来损害自噬能够在多种实验模型中促进或加重疾病。同时，在某些情况下，自噬的过度激活倾向于加速细胞死亡并放大损伤。此外，免疫炎症是心血管和代谢性疾病发病机制的新发现。免疫系统的脱轨和过度激活会导致慢性炎症，并加剧疾病的严重程度。研究表明，各种免疫细胞，如巨噬细胞、白细胞和淋巴细胞，可以作为改善心血管疾病和代谢紊乱的治疗靶点。总之，干预心血管和代谢性疾病的细胞凋亡、自噬和免疫炎症过程可能是一种可行的治疗策略。

哺乳动物不育20-样激酶1/2(MST1/2)作为丝氨酸激酶，作为哺乳动物Hippo信号通路的核心组成部分，调节细胞的凋亡和增殖以维持器官大小和组织的动态平衡，引起了人们的广泛关注。在典型的Hippo途径中，MST1/2激活MOB1A/B和LA TS1/2，然后LA TS1/2磷酸化并抑制Y AP/TAZ的转录活性，从而抑制与生存和增殖相关的基因的转录。此外，已经证明MST1/2可以磷酸化并激活NDR1/2调节的非典型河马通路，以及其他与蛋白质相关的信号转导通路。令人信服的证据表明，MST1/2是促凋亡效应分子，调节应激反应中的自噬，这在各种心血管和代谢性疾病的模型中得到了广泛的研究。此外，MST1/2的先天免疫和获得性免疫调节已成为当前研究的热点。编码MST1基因的功能丧失突变与免疫缺陷有关，并导致人类反复发生细菌和病毒感染以及淋巴细胞减少症。缺乏MST1/2的淋巴细胞在迁移和黏附方面存在缺陷，导致细胞凋亡率增加。此外，MST1消融更容易增加巨噬细胞的促炎细胞因子。

因此，在本文中，我们综述了MST1/2激酶的结构及其调控机制，同时系统地描述了它们在心血管和代谢事件中的凋亡和自噬中的功能。此外，我们强调了MST1/2参与心血管和代谢性疾病的免疫炎症的现有证据，并总结了针对MST1/2的药物治疗的最新进展。了解MST1/2激酶在这些疾病中的作用和机制可能有助于开发更有效的治疗方法来预防心血管疾病和代谢紊乱。

MST1/2激酶在心血管和代谢疾病中的研究概况

MST1/2激酶的研究进展

人MST1和MST2分别由487和491个氨基酸组成。它们高度同源，共享>95%的相同催化结构域，总体上大约75%相同。由于MST1和MST2共享河马信号通路共同和保守的核心成分，它们的功能相似，包括抗肿瘤和促凋亡特性。当然，在某些方面，它们彼此不同。已有研究表明，MST1通过caspase依赖和非依赖途径诱导线粒体依赖的细胞凋亡途径并促进细胞凋亡，而MST2则通过P53信号转导上调细胞凋亡调节因子(PUMA)，从而触发细胞凋亡。MST1/2激酶广泛存在于哺乳动物的各种器官中，特别是以肝脏和胃为代表，是胚胎发育、器官大小控制和肿瘤抑制所必需的。其中，在早期胚胎生长过程中，MST1或MST2的一个拷贝就足以支持胚胎的正常发育，而且它们对器官大小的控制是组织特异性的。下面，我们将详细介绍MST1/2的结构及其调控，并对MST1/2参与的信号网络进行综述。

MST1/2激酶的结构

MST1/2在心血管和代谢事件中起促凋亡效应和自噬调节作用

细胞凋亡参与心血管系统的发育、动态平衡和病理过程。大量研究表明，心肌细胞凋亡在心肌病、心力衰竭和心肌缺血/再灌注损伤中起重要作用。动脉粥样硬化的进展包括内皮细胞、血管平滑肌细胞和巨噬细胞的凋亡。此外，VSMCs和间质细胞的凋亡被认为是导致主动脉血管疾病的原因。到目前为止，几乎所有关于细胞凋亡的心血管研究都集中在MST1。在基础状态下，MST1不能诱导细胞凋亡，而在应激或心血管疾病中，MST1激活在细胞凋亡中起关键作用。

近年来，与b-肾上腺素能受体(b-AR)相关的细胞凋亡机制得到了广泛的研究，其在河马信号通路中的作用也引起了人们的关注。B-AR在心脏中的药物或遗传激活诱导MST1的表达增加和Y-AP的磷酸化，从而促进BIM-83的上调。MST1干扰抑制异丙肾上腺素(ISO)诱导的BIM表达。同时，先前的研究表明，在BIM基因敲除小鼠和培养的心肌细胞中，ISO诱导的细胞凋亡被消除。如上所述，b-AR通过调节MST1的表达和YAP的磷酸化来影响BIM相关的心肌细胞的凋亡。此外，另一项研究发现，b-AR能够通过cAMP/PKA途径调节NF2的磷酸化和泛素样修饰，从而诱导MST1的促凋亡作用。然而，Lee等人阐明了相互矛盾的后果，即MST1基因敲除不能抑制心肌细胞的凋亡，但可以由于b-AR的过度表达而减弱其他类型的细胞，如CMECs和巨噬细胞的凋亡。因此，需要探索和验证b-AR/MST1在心脏微环境中的促凋亡作用。

糖尿病刺激会损害胰腺b细胞功能，并通过mst1诱导细胞凋亡

总结

心血管疾病和代谢紊乱是非传染性疾病的主要组成部分，在全球范围内造成巨大的健康和经济负担。它们之间存在着共同的危险因素和发生机制，探索相应的干预靶点对治疗和预后具有迫切而深远的意义。MST1/2激酶不仅是公认的促凋亡效应因子，也是自噬活性的双向调节因子，受到了广泛的关注。需要进一步的研究来阐明MST1/2在心血管和代谢事件中根据不同的环境和条件调节自噬的具体机制。此外，令人信服的证据表明，MST1/2在免疫中发挥作用，它影响免疫细胞的活动，并调节组织和器官中炎症的水平和持续时间，从而决定心血管和代谢性疾病的结局。近年来，免疫炎症是心血管疾病和代谢紊乱领域的研究热点。尽管针对MST1/2的相关研究很少，但基于对其免疫功能的丰富基础研究，我们认为MST1/2是值得进一步探索的关键。综上所述，MST1/2是治疗心血管疾病和代谢紊乱的有前景的干预靶点。

此外，一些具有不同功能和非编码RNA的药物或化合物也可以调节MST1/2激酶的活性，并影响心血管和代谢性疾病，这可以作为替代治疗方案。值得注意的是，考虑到MST1/2的复杂生物学作用，在广泛和详细的药理和发病机制研究的基础上，MST1/2靶向药物和免疫调节剂相结合的新模式是未来应用于心血管和代谢性疾病的必然途径。

原文链接

https://doi.org/10.1016/j.apsb.2023.01.015

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