2023/6/2 17:11:48 阅读：112 发布者：
背景：
胞外嘌呤能分子作为与细胞受体结合并调节信号通路的信号分子。越来越多的证据表明，嘌呤调节脂肪细胞功能和全身代谢。在这里，我们关注一种特定的嘌呤:肌苷。棕色脂肪细胞是全身能量消耗（EE）的重要调节者，当其受到压力或发生凋亡时，会释放肌苷。出乎意料的是，肌苷激活邻近的棕色脂肪细胞的EE，并促进棕色前脂肪细胞的分化。增加细胞外肌苷(通过直接增加肌苷摄入或通过药物抑制细胞肌苷转运体间接增加细胞外肌苷)可增加全身EE并对抗肥胖。因此，肌苷和其他密切相关的嘌呤可能是一种通过增强EE来解决肥胖和相关代谢紊乱的新方法。
简介：
2023年5月13日，来自德国波恩大学药理学和毒理学研究所的Alexander Pfeifer教授课题组在Trends in Cell Biology（IF: 21.1）杂志上发表题为“Inosine: novel activator of brown adipose tissue and energy homeostasis”的文章[1]。
主要结果：
一般可以区分两种类型的脂肪组织:白色脂肪组织(white adipose tissue, WAT)和棕色脂肪组织(brown adipose tissue, BAT)。WAT是人体最大的能量储存场所。相比之下，BAT消耗能量。棕色脂肪细胞表达一种独特的线粒体蛋白，解耦联蛋白1 (UCP1)，该蛋白解耦联线粒体ATP生成，从而以热(非寒战产热)的形式诱导EE。棕色脂肪量与年龄呈负相关:在婴儿中，主要的BAT储存在肩胛间区，而在成人中，主要发现在颈部/锁骨上区和纵隔。
嘌呤类的生物学功能。
一种有希望替代肾上腺素能信号传导的分子属于嘌呤家族，已被证明在不同物种中激活产热脂肪组织。最近的研究发现了一种新的激活BAT的嘌呤，肌苷，可以激活人类和小鼠的棕色/米色脂肪细胞的产热。
一般来说，嘌呤在每个活细胞中都起着至关重要的作用，因为腺嘌呤和鸟嘌呤核苷酸碱基是DNA和RNA的组成部分。此外，低嘌呤水平可减缓细胞增殖，而高嘌呤水平常见于快速分裂的细胞，如癌细胞。
肌苷对脂肪组织和全身代谢的作用。
多年来，肌苷被认为是一种无活性的嘌呤代谢物，来源于腺苷的脱氨基或通过5 ' -核苷酸酶作用于肌苷酸。最近，肌苷被发现对各种组织和疾病有影响，包括心血管疾病、传染病、神经心理障碍和癌症。
此外，在肾上腺素能刺激下，在人类白色脂肪细胞和犬皮下脂肪组织中也观察到肌苷的释放。在这种情况下，在BAT中，腺苷作为共递质从交感神经释放是值得关注的。随后，释放的腺苷被酶解为肌苷。关于肌苷在脂肪组织中的作用，目前仅对WAT进行了研究。早期对大鼠的研究表明，肌苷可以抑制WAT的脂肪分解。然而，肌苷在WAT中的靶向细胞和受体，以及肌苷是否在BAT中发挥功能作用尚不清楚。
肌苷水平的调节:嘌呤转运体和酶。
嘌呤的水平通过各种机制受到严格调节，包括对产生和分解的控制，以及释放到细胞外空间和摄取的控制。
嘌呤的从头合成。
嘌呤是DNA和RNA的重要组成部分，因此必须在活细胞中不断产生。这一过程被称为从头合成(de novo synthesis)，是一种能量密集型的过程，需要大约50个ATP分子去磷酸化，以及6种酶组装成一个被称为嘌呤体的结构。嘌呤体的组装被α-2肾上腺素能激活上调。在这一背景下，α-2受体在不同物种的脂肪细胞中表达是有趣的，但BAT中嘌呤小体活性的调节迄今尚未得到彻底研究。
ATP降解产生肌苷。
除了ATP作为一种能量丰富的分子在所有活细胞中普遍发挥作用外，ATP也是细胞间通讯的关键信号分子。作为一种信号分子，ATP作用于细胞外，与细胞表面的受体相互作用，启动细胞内第二信使信号传导。
ATP作为信号分子发挥作用的主要情况有两种:(i)在包括BAT在内的广泛组织中，ATP与经典神经递质(如去甲肾上腺素)一起从神经元释放;(ii)在应激、坏死、凋亡和炎症期间，ATP被释放到细胞外空间。在这些应激条件下，ATP作为一种“危险”和“找到我”的信号，吸引免疫细胞到受损组织。
肌苷摄取和双向转运。
核苷可通过核苷转运体被细胞摄取。有两个不同的溶质载体(SLC)基因家族编码的转运体在质膜上穿梭核苷: SLC28和SLC29。SLC28家族编码浓缩核苷转运蛋白(CNT)，而SLC29基因编码平衡核苷转运蛋白(ENT)。
CNTs是单向的向内转运体;它们逆其浓度梯度将核苷转运到细胞内。CNTs有三种亚型:CNT1、CNT2和CNT3。它们的底物特异性不同:CNT1主要是嘧啶-核苷选择性的，CNT2更倾向于嘌呤-核苷，而CNT3两者都能转运。虽然三种CNTs均在人脂肪组织中被检测到，但CNT1在培养的人脂肪细胞中是主要形式，并且CNT的表达水平远低于ENT1。到目前为止，我们对CNTs在BAT中的作用一无所知。
ENTs广泛表达，并沿其浓度梯度介导核苷的双向转运。通过介导核苷和核碱基的摄取，ENTs在核苷酸合成的挽救途径中发挥关键作用，并影响细胞表面受体可获得的胞外肌苷和腺苷浓度。
肌苷的药理学应用:临床潜力。
目前，肌苷萘贝(inosine acetdoben dimepranol, inosine pranobex)是肌苷和免疫刺激剂4-乙酰胺苯甲酸二甲萘醇(dimepranol-4-acetamidobenzoate)的组合，是唯一被批准并用于治疗的含肌苷的药物。由于其免疫刺激作用，肌苷pranobex被用于治疗单纯疱疹感染和亚急性硬化性全脑炎。此外，一项关于肌苷治疗帕金森病的2期研究表明，口服肌苷安全且耐受性良好，即使在24个月期间的剂量高达3 g/d。与安慰剂组相比，肌苷治疗组的心血管副作用风险未增加。因担心尿酸结石形成或发展为痛风，研究期间采用尿液碱化方案;虽然没有参与者发生痛风，但1名接受肌苷治疗的参与者发生了尿酸结石。这些发现提示，一方面，在肌苷治疗期间可以控制尿石症的风险，但另一方面，在接受大剂量肌苷治疗时，监测尿酸度、血清尿酸和尿酸晶体形成很重要。
另一种增加产热脂肪细胞胞外肌苷水平的方法是阻断ENT1, ENT1是这种细胞中肌苷的主要转运体。已获批准的抗血小板药物双嘧达莫是ENT1的强效抑制剂。用双嘧达莫处理棕色脂肪细胞增加细胞外肌苷浓度并激活脂肪分解。此外，去甲肾上腺素预处理进一步诱导肌苷蓄积，并增强了双嘧达莫的作用，这进一步强调了肾上腺素能和嘌呤能信号在产热脂肪组织中协同作用的观点。根据这一观点，低浓度的β -3受体激动剂(CL 316243)和双嘧达莫联合用药(单独用药仅产生轻微的、不显著的影响)显著增加了小鼠的全身EE。
综上所述，通过给予外源性肌苷或通过抑制ENT1来增加细胞外肌苷水平可能是一种增强产热脂肪组织EE的新方法。因此，肌苷及其转运体ENT1可作为一种新的药物和未来肥胖治疗的靶点。虽然对小鼠的研究表明了肌苷对全身代谢和肥胖期间的有益作用，但需要进一步的临床研究来检验这些发现在人类中的相关性。
结论和展望：
嘌呤能/肌苷信号可能作为一种药物途径来增加脂肪组织EE，从而对抗肥胖。针对持续的肥胖流行，我们迫切需要新的治疗方案。本文就肌苷作为一种潜在的新型产热脂肪激活剂进行综述。在肥胖人群和衰老过程中，一方面，细胞死亡和白化诱导的变化对BAT功能有害。另一方面，从凋亡前的棕色脂肪细胞释放的肌苷构成了一个相反的过程，通过死亡的棕色脂肪细胞可以招募新的脂肪细胞，从而有助于“拯救”BAT功能。然而，长期的BAT美白显然压倒了这种取代我/拯救的过程，导致了BAT的衰变。
肌苷对EE的积极作用并不局限于经典的BAT，肌苷还诱导白色脂肪细胞和脂肪组织中一个产热程序的表达(即棕色化)。在此背景下，米色脂肪细胞可以通过两个过程产生:成熟的白色/米色脂肪细胞的相互转化和/或从特定的祖细胞新生新的米色脂肪细胞。肌苷诱导成熟白色脂肪细胞棕色化，表明肌苷参与了米色/白色脂肪细胞的转换。此外，血小板源性生长因子受体-α阳性的米色脂肪祖细胞高表达ENT1，表明肌苷可能也参与了米色脂肪细胞的新生募集。
既往的临床试验证实了口服肌苷二甲双胍(inosine acetdoben dimepranol)的安全性;然而，其对血浆肌苷水平的影响，以及单独或联合ENT1抑制剂对抗肥胖的能力仍有待评估。此外，由于ENT1基因的功能缺失突变与较低的人类肥胖几率相关，因此测量这些个体的EE和BAT活性将是非常有趣的。
原文链接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37188562/
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