Nat Cell Biol：细菌诱导的B细胞衰老促进了肠道微生物群的年龄相关变化

背景

肠道微生物群是由多种细菌创建的生态系统。该生态系统存在于肠道腔内，通过消化吸收食物、产生维生素和营养素、调控宿主免疫和防御病原体来维持宿主体内平衡。因此，肠道微生物群组成发生显著变化的生态失调被认为会损害宿主稳态，并诱发有害的局部和全身炎症，导致多种疾病的发生。在包括人类在内的许多生物体中，肠道微生物群的组成随着年龄的增长而逐渐变化，导致与年龄相关的功能衰退和疾病发生。然而，目前对肠道微生物群组成随年龄变化的机制和原因知之甚少。

简介

2023年5月11日，来自日本大阪大学的Shimpei Kawamoto及其团队在Nat Cell Biol (IF: 28.213)杂志上发表名为Bacterial induction of B cell senescence promotes age-related changes in the gut microbiota的研究[1]。

主要结果

老年回肠离体淋巴滤泡生发中心B细胞衰老的诱导

为了研究共生细菌与衰老过程中衰老细胞积累之间的关系，采用体内生物发光成像 (BLI)技术比较了衰老诱导基因p16INK4a在特定无病原体 (SPF)和无菌环境中一生的表达动态。正如我们之前报道的那样，在SPF环境下，p16INK4a报告基因 (p16-luc)小鼠中腹部的生物发光信号随着年龄的增长而显著增加。值得注意的是，在无菌环境中，无论性别，情况都不是这样 (图1a，b)。切除器官的离体成像显示这些差异起源于回肠 (图1a-c)，并通过实时定量反转录PCR (RT-qPCR)分析证实了这一点 (图1d)。这表明，共生细菌的持续存在诱导了回肠中衰老细胞的年龄相关积累。

图1. 细菌诱导胃癌B细胞衰老

衰老Peyer斑块GC - B细胞衰老的诱导

在小肠中，GC B细胞主要存在于Peyer ‘s斑块 (Peyer’s patches)中，负责产生肠道免疫球蛋白A (IgA)， IgA在建立肠道微生物群的组成中起着重要作用。因此，我们研究了Peyer ‘s斑块中的GC B细胞是否也以依赖于共生菌的方式随着年龄的增长而发生细胞衰老。与回肠ILFs类似，Peyer ‘s斑块在SPF条件下的p16-luc老年小鼠中也显示出生物发光信号的大幅增加，但并非无菌 (图3a，b)。通过RT-qPCR和免疫荧光分析 (B220+PNA+)判断，这与内源性p16INK4a在GC B细胞中的表达水平一致 (图3c，d)。此外，与ILFs的情况一样 (图1k)，Peyer ‘s斑块中表达p16INK4a的GC B细胞的EdU摄取率明显低于不表达p16INK4a的细胞 (图3d，e)，这表明Peyer ‘s斑块中的GC B细胞也以一种依赖于共生细菌的方式经历细胞衰老。由于SPF条件下老年小鼠Peyer ‘s斑块中GC B细胞的频率和数量大幅减少 (图3f，g)，因此很容易推测回肠ILF数量和大小的年龄相关增加 (图2)可能在一定程度上补偿了Peyer ‘s斑块功能的年龄相关下降。然而，由于回肠ILF中的GC B细胞最终以共生细菌依赖的方式随着年龄的增长而发生细胞衰老 (图1i-k)，共生细菌的持续存在可能最终减少小肠中GC B细胞的增殖，影响IgA的产生，并导致肠道微生物群组成的年龄相关变化。

图3. 细菌诱导Peyer 's斑块GC B细胞衰老

GC B细胞衰老导致IgA水平的年龄相关性降低

由于在老年小鼠中表达Cdkn2a的回肠活化B细胞也表达p21Waf1/Cip1，因此p16INK4a和p21Waf1/Cip1的失活需要有效地防止细胞衰老的诱导。然而，由于缺乏p16INK4a和p21Waf1/Cip1基因的小鼠 (p16/p21双敲除 (DKO)小鼠)在12月龄左右开始死于癌症，并在17月龄时全部死亡，因此不可能完全使p16/p21 DKO小鼠衰老。为了解决这个问题，我们使用了15个月大 (中年)的野生型 (WT)和p16/p21未发生癌症的DKO小鼠。有趣的是，在中年WT小鼠中，粪便IgA的含量明显低于幼龄 (3个月)小鼠 (图5a)，在老年 (24个月)小鼠中也观察到这一点。然而，在p16/p21 DKO小鼠中，中年时粪便IgA浓度的下降明显减弱 (图5a)。这些结果与这些小鼠回肠中IgA阳性浆细胞的频率一致 (图5b,c)，表明肠道中与年龄相关的IgA产生减少可能至少部分是由肠GC B细胞诱导细胞衰老引起的。

图5. IgA数量和多样性的年龄相关性变化

结论及展望

对衰老机制的阐明和控制衰老的方法的确定一直是人们所期待的。最近，两个与衰老相关的因素衰老细胞的积累和肠道微生物群组成的变化已被证明在衰老中起关键作用。然而，人们对这些现象是如何发生的以及在衰老过程中它们之间的关系知之甚少。在这里，我们表明共生菌的持续存在逐渐诱导肠道生发中心B细胞的细胞衰老。重要的是，这减少了针对肠道细菌的免疫球蛋白A (IgA)抗体的产生和多样性，从而改变了老年小鼠肠道微生物群的组成。这些结果揭示了肠道微生物群与细胞衰老之间存在IgA介导的串扰，从而扩展了我们对肠道微生物群随年龄变化的机制的理解，为控制它们开辟了可能性。

原文链接

https://www.nature.com/articles/s41556-023-01145-5

转自：“生物医学科研之家”微信公众号

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