香港中文大学：肠道微生物群在结直肠癌发展和治疗中的作用

背景

人类肠道微生物群是一个由细菌、真菌、病毒、古生菌和寄生虫组成的生态系统，它们的细胞总数通常超过宿主的细胞总数。在任何给定的时间，居住在人类肠道中的微生物物种的数量通常在数千个数量级，这代表了比人类基因组更大的遗传多样性水平。新生儿胃肠道 (GI)的定植始于生命早期，并在整个发育和成年生活中与宿主共同进化。肠道微生物群的含量因人而异，而且很容易因生活方式的改变而改变，比如饮食、吸烟和锻炼；然而，总的来说，这些不同的生态系统在维持体内平衡方面发挥着相似的作用。肠道微生物在不可消化的碳水化合物的发酵、营养物质的吸收和维生素的生物合成以及宿主免疫力的调控中是不可或缺的。

简介

2023年5月11日，来自中国香港中文大学的Chi Chun Wong和Jun Yu在Nat Rev Clin Oncol (IF: 77.38)杂志上发表名为Gut microbiota in colorectal cancer development and therapy的研究[1]。

主要结果

因果关系和分子机制

微生物生态失调与结直肠肿瘤发生之间是否存在因果关系仍是一个有争议的问题，但实验证据提示，肠道微生物群可能 (至少部分)促进肿瘤发生。与移植来自无癌症个体的粪便微生物相比，在无菌或无菌小鼠模型中，CRC患者的粪便微生物群重建可增强结肠细胞增殖，并加速致癌诱导的结肠肿瘤发生。这一观察结果在ApcMin/+小鼠 (人类家族性腺瘤性息肉病的小鼠模型)中得到了重现，并为肠道微生物群在CRC发生发展中的因果作用提供了有价值的证据。对致病细菌(如具核梭菌、pks+大肠杆菌、厌氧菌和产肠毒素脆弱拟杆菌)进行的单定植研究提供了进一步证据，所有这些细菌都在CRC的实验模型中显示了促进肿瘤的潜力。尽管真菌A . rambellii在实验模型中已被证明促进了CRC的发展，但支持微生物群非细菌成分在CRC中发挥作用的证据仍然有限。除了有证据支持肠道微生物群在因果关系中发挥直接作用外，肠道微生物群还可以与某些环境因素 (如高脂饮食和吸烟)相互作用，从而加速CRC的发生。微生物促进结直肠癌发生发展的分子机制多种多样。单一病原体通常对结肠上皮产生多方面的影响，这些影响通常是非排他性的，最终可促进肿瘤发生。这些机制可以大致分为几个类别，包括遗传毒性、信号转导、炎症、免疫和代谢 (图1)。

微生物群和癌症预防

益生菌作为抗癌剂

与所有疾病一样，CRC的预防胜于治疗。益生菌被定义为活微生物，当给予足够的量时，会给宿主带来健康益处。益生菌 (如含有乳酸菌或双歧杆菌的益生菌)的使用历史很长，通常被认为是安全的。自20世纪80年代初以来，益生菌菌株，如嗜酸乳杆菌、鼠李糖乳杆菌GG和长双歧杆菌，被认为能够抑制啮齿类动物中致癌物诱导的结直肠肿瘤的发生。在CRC患者中测试益生菌制剂的早期临床试验数据表明，益生菌制剂具有潜在的有益作用，如降低疾病复发风险。益生菌的定义日益扩大，包括对健康有益的其他肠道共生菌，被称为“下一代”益生菌。由于益生菌具有良好的安全性和广泛的健康益处，因此被视为非常有吸引力的CRC预防药物。通常情况下，尽管含有活微生物，益生菌并不直接在肠黏膜定植。相反，这些细菌的作用主要是通过微生物代谢物和产物，以及它们与病原体的相互作用来介导，从而对肠道屏障功能产生保护 (图2)。

固有免疫细胞相互作用

肠道微生物群含有丰富的具有免疫刺激潜能的抗原，这些抗原可被固有免疫细胞 (尤其是抗原提呈细胞)上表达的模式识别受体识别。在小鼠模型中，通过单个微生物或混合共生细菌增强ICIs的抗肿瘤活性归因于其激活DCs的能力。各种各样的细菌成分可以激活DCs。例如，脆弱拟杆菌荚膜多糖能够刺激固有层中的CD11b+ DCs，并诱导il -12依赖的TH1抗肿瘤活性。在小鼠模型中，来自人类粪便的11种共生菌组成的鸡尾酒也能够激活固有层中的CD103+ DCs，从而促进IFNγ+ CD8+ T细胞的聚集。在结直肠癌和黑色素瘤小鼠模型中，口服活鼠李糖乳杆菌GG通过激活环GMP-AMP合酶 (cGAS)/ IFN基因刺激因子 (STING)信号通路诱导DCs产生I型干扰素。因此，肠道微生物群能够刺激DCs并促进增强的CD8+ T细胞应答，从而提高ICIs的抗肿瘤活性。

结论及展望

结直肠癌 (CRC)是全球最常见的癌症之一。CRC的一个独特方面是其与肠道微生物群的密切联系，而肠道微生物群是肿瘤微环境的重要组成部分。过去10年的研究表明，肠道细菌、真菌、病毒和古菌的生态失调伴随结直肠肿瘤的发生，这些变化可能是导致结直肠肿瘤发生的原因。机制研究的数据表明，肠道微生物群能够通过释放调节CRC发展的多种代谢物、蛋白质和大分子，与宿主的结肠上皮和免疫细胞相互作用。临床前和一些临床证据也强调了肠道微生物群在改变CRC患者对化疗和免疫治疗的治疗应答方面发挥的作用。在此，我们总结了我们目前对肠道微生物群在结直肠癌中的作用的认识，并概述了其在结直肠癌诊断、预防和治疗中的潜在转化和临床意义。重点是如何更好地利用肠道微生物群，方法是开发靶向微生物疗法，将其作为预防结直肠肿瘤发生的化学制剂，作为化疗和免疫治疗的佐剂，以提高药物疗效和安全性，以及作为CRC筛查和患者分层的非侵入性生物标志物。最后，我们强调了将我们对肠道微生物群的了解转化为临床实践的障碍和潜在解决方案。

原文链接

https://www.nature.com/articles/s41571-023-00766-x

转自：“生物医学科研之家”微信公众号

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