生命早期微生物群和免疫系统之间的相互作用：对免疫系统发育和特应性疾病的影响

背景

人类生来就有一个不成熟的免疫系统，刚出生时，婴儿的免疫系统是“脆弱的”，这使他们面临更高的感染风险，在出生后的最初几年里，免疫系统还在继续发育。T细胞和B细胞应答尤其缓慢，抗体滴度一直低于成人水平，直到几岁。与健康成人相比，婴儿在免疫方面当然更脆弱，更容易感染和出现严重的炎症反应。然而，最近的研究表明，婴儿的免疫系统并不是简单的缺陷：它特别适合出生和早期生命中面临的挑战，促进调节而不是炎症反应。随着免疫系统的发育，肠道定植了动态且复杂的微生物群。婴儿的出生方式、胎龄、饮食、环境和遗传决定了微生物群的组成，而定植微生物和宿主细胞之间的相互作用烙印了免疫系统的一生。虽然环境因素在一生中持续塑造微生物群的组成和免疫系统，但产前和出生后早期的宿主-微生物相互作用具有实质性的永久影响。

简介

2023年5月3日，来自加拿大英属哥伦比亚大学的Katherine Donald和B. Brett Finlay在Nature Reviews Immunology (IF: 96.67)杂志上发表名为Early-life interactions between the microbiota and immune system: impact on immune system development and atopic disease的综述[1]。

主要结果

新生儿免疫系统：胚胎免疫细胞发育的波动

新生儿免疫系统：发育不全还是已编程？胚胎免疫细胞在一生中不断发育。然而，进一步的研究表明，免疫细胞在骨髓造血开始之前就出现了，这些早期免疫细胞在胎儿时期就开始产生 (图1)。单细胞和多组学技术的进步使人类胚胎免疫系统发育的研究能够补充既往的动物和体外证据。然而，获取和充分分析人类胎儿组织仍然是一个挑战，需要在这一领域进一步研究。

新生儿适应性免疫：有差异，而非缺陷

从婴儿身上分离的T细胞的早期研究表明，由于免疫系统不成熟，新生儿的适应性免疫是有缺陷的。这一发现得到了支持，即人类新生儿T细胞在抗原暴露后显示TH1型细胞因子的产生受损。然而，这些研究以与成人T细胞相同的方式研究新生T细胞，忽略了它们对不同刺激的反应和产生不同输出的可能性。最近更彻底的分析表明，新生儿CD4+ T细胞在抗原暴露时倾向于TH2和调节性T (Treg)细胞表型，并且它们更像先天的，因为它们倾向于更快和非特异性地起作用，并且不建立记忆。在胎儿和新生儿生命中产生的T细胞是一个独特的谱系，具有更高的增殖和调节能力，其中很大一部分起源于胎儿肝脏而不是骨髓。Michaëlsson等人的一项研究表明，当胎儿Treg细胞耗尽时，剩下的是一群胚胎T细胞，它们具有高度反应性，能够在抗原刺激下驱动炎症。这支持了胚胎T细胞是为生命早期而编程的观点，而不是简单地没有反应。

微生物和特应性

生命早期肠道微生物群多样性的减少与人类多种特应性疾病的结局有关。此外，早期暴露于农场灰尘和特别是微生物LPS被认为可以预防人类过敏。相反，在生命早期使用抗生素治疗与过敏的发展有关。确切的机制尚未完全阐明，但生命早期足够的微生物暴露似乎对健康的免疫系统发育至关重要 (图3)。微生物可能通过诱导TH1型通路起作用，从而抵消TH2细胞的反应，或者通过扩大Treg细胞。在某些情况下，特定的微生物与防止过敏的发展有关。人类粪便样本的测序分析已经确定了9个类群，这些类群在随后发生过敏的婴儿中减少或消失。虽然因果关系尚未明确，但这9个类群中有8个属于梭菌纲，其中大多数是已知的SCFAs产生者，而SCFAs可调节免疫系统并促进Treg细胞扩增。特别是丁酸盐已被证明可以预防过敏性哮喘，其对免疫系统的影响也得到了充分的研究。因此，在生命早期产生SCFA的细菌可能是对抗特应性反应的重要保护剂。

结论及展望

肠道微生物群和免疫系统的成熟同时发生，每个过程相互影响。这篇综述强调了许多微生物介导的免疫系统发育机制，但可能存在更多尚未发现的机制。总结目前的知识，母婴微生物多样性对健康的免疫系统发育至关重要。在胎儿发育期间，母体肠道中的微生物可以通过产生短链脂肪酸和其他代谢物影响胎儿免疫细胞群。婴儿的免疫系统不同于成人，是专门为早期生命的挑战而设计的。在婴儿期，肠道微生物群的组成在很大程度上受出生方式和营养的影响。出生和断奶是肠道微生物群和免疫系统发育中的两个关键事件。此外，已发现特定微生物作用于免疫系统的各个分支，其中TH17细胞和Treg细胞是研究最充分的例子。肠道微生物群成熟的时间也很重要，因为微生物群的过早多样化可导致过度活跃和失调的免疫应答。目前已确定肠道微生物群组成与特应性疾病之间的相关性，未来的研究应重点关注特定的微生物-免疫相互作用以及它们如何影响全身健康。人类研究的目标应该是在随后的时间点跟踪参与者，因为许多特应性疾病在儿童期发病，在某些情况下会持续一生。还应纳入个人在产前窗口期接触到的潜在因素。特应性疾病的微生物学和免疫学研究已经取得了重大进展，研究人员应该继续弥合这两个领域，以加深对特应性疾病的理解。越来越多的理解已经开始鼓励人们以新的方式思考特应性体质的预防，更好的理解可能有助于发展有效的治疗和预防策略来对抗这一非常常见的健康问题。

原文链接

https://www.nature.com/articles/s41577-023-00874-w

转自：“生物医学科研之家”微信公众号

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