Nature Communications: 白藜芦醇通过抑制FXR调控肠道菌群

导读

几十年来，膳食多酚的两个共同特征阻碍了我们对其有益影响的机械理解：靶向多个器官和极低的生物利用度。我们在这里表明，白藜芦醇干预(REV-I)在高脂饮食(HFD)挑战的雄性小鼠抑制乳糜粒的分泌，与空肠表达减少有关，但不与肝脏清道夫受体B型(SR-B1)的表达减少有关。HFD攻击的肠粘膜特异性S R-B1-/-小鼠表现出改善的脂平衡，但对REV-I几乎没有进一步的反应。单纯的白藜芦醇化合物不能抑制Caco-2细胞中SR-B1的表达，而REV-I上的小鼠粪便微生物移植则抑制了受体小鼠的空肠SR-B1。REV-I可降低粪便胆汁酸水平和粪便胆盐水解酶活性。在Caco-2细胞中，鹅去氧胆酸处理可刺激FXR和SR-B1。我们得出结论：肠道微生物群是RE V-I、RE V-I的主要调节因子，至少部分是通过抑制FXR刺激的肠道SR-B_1升高实现的。

论文ID

题目：Resveratrol intervention attenuates chylomicron secretion via repressing intestinal FXR-induced expression of scavenger receptor SR-B1

译名：白藜芦醇干预通过抑制FXR诱导的肠道清道夫受体SR-B1的表达减少乳糜粒的分泌

期刊：Nat Commun                                 

IF：17.694

发表时间：2023.5.9

通讯作者单位:中山大学

DOI号：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37160898/

主要内容

尽管许多研究表明，饮食多酚干预在改善胰岛素信号和减轻血脂紊乱方面有深远的影响；但几十年来，这些有益影响的机制仍然不清楚。肠道微生物群对代谢动态平衡的贡献越来越受到重视。将肠道微生物组和肠道代谢组学引入对膳食多酚干预的机械性低估，将有助于我们解决为什么这些干预措施针对生物利用度极低的多个器官的谜题。我们在这里表明，抑制乳糜粒的分泌是以前未知的REV-I的功能，涉及肠道特异性SR-B1的抑制。此外，我们还观察了REV-I对HFD诱导的粪便BA升高的影响。以天然最强的FXR激动剂CDCA为例，展示了其对SR-B1的刺激作用。因此，我们认为REV-I以肠道微生物组为靶标，导致BA动态平衡和FXR活性的调节，并抑制SR-B1介导的乳糜粒分泌。

红葡萄酒中白藜芦醇的高浓度解释了“法国悖论”，指的是法国人虽然食用更多饱和脂肪丰富的饮食，但心血管疾病的发病率较低。在超重和肥胖的受试者中，大剂量(每天1-2克)白藜芦醇减少肠道和肝脏脂蛋白颗粒的产生。在接受白藜芦醇治疗2周的受试者中，ApoB48的生成率降低了22%。在这项临床研究中，没有对肠道SR-B1抑制的潜在参与进行评估。

到目前为止，已经出版了大约50,000份关于三种主要膳食多酚的PubMed出版物。这些植物来源的“营养食品”的一个共同特征是缺乏明确的受体。这些饮食多酚被证明以多个器官为靶点，并调节多个信号级联反应。包括地高辛、乙酰水杨酸、青蒿素和二甲双胍在内的已知药物都有这一特征。这样的特征也使得对其生物学功能的机械性理解的旅程相对较长。

REV-I在8周内减少了HFD挑战小鼠的乳糜粒产生

SR-B1广泛表达于代谢活跃的组织，如肝脏、肾上腺、肠道和血管内皮细胞。在肝脏中，它作为高密度脂蛋白受体，被认为可以介导胆固醇的反向运输，以防止动脉粥样硬化。在血管内皮细胞中，它驱动低密度脂蛋白转胞促进动脉粥样硬化。在小肠中，我们报道了SR-B1在空肠中的表达最高，空肠SR-B1的过度表达导致乳糜管的过度生产。我们建议有必要将组织特异性转基因小鼠模型引入我们的研究中，以剖析它们在每个细胞系中的功能。在目前的研究中，我们发现8周的REV-I阻止了HFD诱导的空肠SR-B1的过度表达，并减少了乳糜粒的分泌。利用肠粘膜特异性SR-B1KO小鼠模型和化学抑制剂BLT-1，我们证实靶向空肠SR-B1是REV-I抑制乳糜粒分泌的关键机制。

肠道微生物组在调节代谢动态平衡中的作用，包括其在调节REV-I4的有益效应中的作用，越来越受到人们的关注。然而，需要探索有关参与的机械性见解。饮食多酚、肠道微生物群和摄入的食物之间的相互作用可以通过几种方式影响代谢稳态。首先，多酚的肠道微生物区系代谢产物可能发挥一定的功能。在对花色苷的研究中，我们观察到其微生物代谢产物原儿茶酸具有显著的抗动脉粥样硬化作用。第二，日粮多酚可逆转HFD引起的肠道微生物失调。肠道微生物群也可能产生某些具有代谢功能的产品。给予粘液阿克门氏菌或其膜外蛋白AMUN_1100可改善代谢动态平衡或肠道屏障。此外，在使用蔓越莓多酚提取物的干预下，在喂食HFD的小鼠中观察到粘液曲霉的急剧扩张。最后，膳食多酚干预可能会影响摄取食物上肠道微生物区系的发酵过程。众所周知，来自肠道发酵的短链脂肪酸(SCFA)在肠道和其他地方发挥多种功能。

REV-I可降低空肠，但不能降低肝脏SR-B1

我们观察到REV-I在改善肠道微生物区系组成方面的总体有益效果，在以前的研究中已有报道。值得一提的是，虽然先前的研究表明，属于韦氏微生物门的粘液曲霉的一种产物具有代谢有益功能，但在我们的研究中，REV-I并没有增加阿克曼属的数量。Sung等人也观察到阿克曼西亚相对丰度的下降。在老鼠身上进行白藜芦醇研究。需要进行进一步的调查，以扩大对细菌种类水平的调查。然后，我们证明了白藜芦醇的主要微生物代谢物DHR的抗炎功能。这种代谢物，以及4-羟基黄酮，在我们的体外环境中具有抗炎功能。然而，它们不太可能是小鼠FES中直接调节SR-B1的实体。

在通过代谢组学鉴定的数百种化合物中，我们选择了bas进行进一步研究，因为最近的研究表明bas和肠道微生物组之间的串扰极大地影响了宿主的新陈代谢。BA是胃肠道的关键组成部分，将肠道微生物群与新陈代谢、肠道通透性和炎症联系起来。最近的一项研究表明，普洱茶中的茶绿素通过增加肠道结合BAs的水平发挥其降低高胆固醇血症的作用，涉及到抑制肠道产生BSH的微生物。此外，包括cdca在内的bas具有热稳定性，这一点在我们目前的研究中得到了验证。

CDCA和FXR激动剂上调SR-B1，而FXR激动剂则阻断REV-I的功能

总结

综上所述，我们将SR-B1和FXR信号引入到对REV-I代谢有益效应的理解中。如图所示，HFD攻击破坏了脂质平衡，包括刺激肠道SR-B1的表达和增加乳糜粒的分泌。这种损害与粪便中BAs升高有关。虽然我们证实了CDCA对Caco-2细胞SR-B1表达的刺激作用，但体内FXR/SR-B1的激活可能涉及其他bas。不同的BA可作为FXR的激动剂或拮抗剂。REV-I可以针对肠道微生物群，改善肠道微生物群多样性。此外，REV-I降低了产生BSH的微生物的密度，这与粪便BSH活性降低有关。这可能有助于降低粪便胆汁酸水平，因为BSH催化结合的胆盐水解成去结合的BA，包括CDCA。虽然我们目前的研究发现，NF-κB是空肠SR-B1的反式激活剂，而且CDCA可以激活编码NF-κB的RELA，但胆汁酸对SR-B1的刺激作用需要FXR。由于在体内FXR的激活阻断了REV-I抑制肠道SRB1的作用，我们认为FXR是REV-I在脂质平衡中的关键靶点之一。

原文链接

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37160898/

转自：“生物医学科研之家”微信公众号

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