Nat Rev Immunol: 蛋白激酶—免疫疾病的药物靶点

背景：

蛋白激酶在细胞活化过程中起主要作用，包括不同免疫受体的信号转导。鉴于激酶在细胞生长和死亡以及炎症介质产生中的作用，靶向激酶已被证明是一种有效的治疗策略，最初用于抗癌疗法，但不久之后用于免疫介导的疾病。

简介：

2023年5月15日，来自英国伦敦大学学院医院NHS基金会信托的Arian Laurence教授课题组在Nat Rev Immunol（IF: 108.5）杂志上发表题为“Protein kinases: drug targets for immunological disorders”的文章[1]。本文综述了靶向免疫细胞功能相关蛋白激酶的小分子抑制剂的研究现状，重点介绍了已被批准用于免疫介导性疾病治疗的小分子抑制剂。靶向细胞因子受体信号传导的Janus激酶抑制剂的开发一直是一个特别活跃的领域，Janus激酶抑制剂已被批准用于治疗多种自身免疫性疾病和过敏性疾病以及COVID-19。此外，靶向抗原受体信号传导的TEC家族激酶抑制剂(包括Bruton酪氨酸激酶抑制剂)已被批准用于血液系统恶性肿瘤和移植物抗宿主病。这一经验提供了关于选择性的重要性(或不重要性)以及遗传信息在告知疗效和安全性方面的局限性的多个重要经验。

主要结果：

靶向激酶。

许多癌基因及其细胞对应物是激酶;因此，干扰癌症中的病理性磷酸化似乎是一个合乎逻辑的治疗策略。然而，鉴于蛋白激酶对关键细胞功能的作用非常普遍，并且ATP结合区在各种激酶类别中都很保守，因此人们对激酶抑制剂可否达到特异性也有合理的怀疑。我们现在知道，尽管蛋白酪氨酸激酶的atp结合活性状态具有结构相似性，但激酶结构域的非活性构象和守门人残基的结构差异使选择性蛋白激酶抑制剂的开发成为可能。蛋白磷酸化的第一个抑制剂并不是有意设计来这样做的。此外，除了靶向激酶结构域之外，还有其他机会，包括变构抑制剂和靶向蛋白降解。

ABL激酶。

21世纪初，随着伊马替尼被批准用于治疗慢性髓性白血病(CML)，对激酶的选择性靶向首次完成，这一重大进展从广泛的细胞毒性药物转向针对癌症分子异常的更靶向治疗。伊马替尼选择性靶向融合蛋白BCR-ABL酪氨酸激酶，该融合蛋白由与大多数CML病例相关的染色体易位产生。伊马替尼是从先导化合物2-苯胺嘧啶发展而来，并通过引入甲基和吡啶基进行修饰，以增强对ABL激酶的选择性和抑制活性。加入N-甲基哌嗪可提高伊马替尼的水溶性和口服生物利用度。

伊马替尼的成功应用与骨髓中BCR-ABL细胞比例降低相关。在许多情况下，对治疗的反应会持续数十年。然而，伊马替尼耐药也可能发生，并且通常与改变伊马替尼结合的ABL激酶域突变相关。

受体络氨酸激酶。

虽然靶向BCR-ABL激酶活性是CML的有效治疗方法，且副作用最小，但我们现在知道伊马替尼靶向BCR-ABL以外的激酶(包括RTKs)，并且其效用也超出了这一范围。在造血细胞中，伊马替尼靶向干细胞因子RTK (KIT)和血小板衍生生长因子受体α (PDGFRα)，这两种因子是大多数胃肠道间质细胞肿瘤的关键致癌驱动因子。尽管伊马替尼从未进行过前瞻性临床试验，但它已经彻底改变了这种疾病的治疗，成为目前的一线治疗。KIT和PDGFRα突变也见于几种罕见的骨髓增殖性疾病，如系统性肥大细胞增生症、高嗜酸粒细胞综合征和/或慢性嗜酸粒细胞白血病。在对已发表的病例报告进行的一项荟萃分析中，伊马替尼被证明是除皮质类固醇之外应用最广泛的这些疾病的治疗方法。

JAK家族激酶抑制剂。

虽然靶向单一细胞因子或细胞因子受体的方法彻底改变了免疫介导疾病的治疗方法，但该方法并非对所有患者都成功，而且通常无法达到持久缓解。因此，用小分子靶向多个细胞因子受体共享的信号通路成为一种有吸引力且极其成功的方法也就不足为奇了。因此，我们关注JAKs作为免疫介导和炎症性疾病的关键药物靶点的研究。

JAKinibs在免疫介导疾病中的作用机制。

第一代JAKinibs可同时阻断JAK1和JAK2。因此，在GVHD中，JAKinibs可通过阻断IFN促进抗原呈递的作用以及许多效应性细胞因子的作用来减弱同种异体供体T细胞活化。JAKinibs影响由1型(IFN γ驱动)、2型(IL-4驱动、IL-5驱动或IL-13驱动)或3型(IL-17驱动或IL-22驱动)免疫应答介导的疾病，并对固有和适应性免疫细胞以及非免疫细胞、基质细胞和神经元产生影响，因为几乎所有细胞都表达靶向细胞因子受体。斑秃的病理机制涉及1型和2型免疫反应;虽然生物制剂dupilumab(抗IL- 4Rα，可阻断IL-4和IL-13)对一些患者有效，但尚未被批准用于AA。因此，JAKinibs更广泛的作用可能对这种自身免疫性疾病有利。在小鼠和人类脱发患者的皮肤中，转录组分析显示IFN应答特征基因和几种γc细胞因子(包括IL-2和IL-15)的表达。

第一代获批的JAKinibs

芦可替尼是FDA批准用于治疗骨髓增殖性疾病(原发性真性红细胞增多症、原发性血小板增多症和原发性骨髓纤维化)的第一种JAKinib。JAK2激活突变见于50%(原发性骨髓纤维化)~ 90%(原发性真性红细胞增多症)的病例；因此，芦可替尼最初被设计为JAK2抑制剂。然而，随后发现它也能抑制JAK1。这种双重靶向最初被视为该药物用于这些JAK2介导的骨髓增殖性疾病的局限性。然而，原发性骨髓纤维化患者有包括盗汗和食欲减退在内的全身症状，这些症状可能是JAK1依赖性，而不是JAK2依赖性。

Baricitinib是一种JAK1和JAK2抑制剂，已被批准用于治疗RA、AD、AA和COVID-19。然而，在两项baricitinib治疗系统性红斑狼疮(SLE)的3期研究(NCT03616912和NCT03616964)中，主要结局指标的结果不一致。目前正在研究将第一代JAKinib(包括外用型JAKinib)用于多种其他免疫疾病。

图2：用于癌症和免疫介导性疾病的关键蛋白激酶抑制剂药物获批时间线。

第一代JAKinib的副作用。

鉴于JAKinib对细胞因子信号传导和与JAK基因缺失相关的表型产生的广泛影响，预计接受JAKinib治疗的个体的感染率会增加。事实上，在接受JAKinib治疗的患者中，感染(包括严重和机会性感染)有所增加。一项回顾性观察性研究回顾了世界卫生组织与第一代JAKinib(鲁索替尼、托法替尼和巴瑞替尼)相关的不良事件数据库，发现JAKinib与病毒(疱疹病毒和流感病毒)、真菌和分枝杆菌感染的相关性增加。在接受第一代JAKinib治疗的患者中，水痘-带状疱疹病毒感染和再激活显著高于接受常规缓解疾病的抗风湿药(DMARDs)治疗的患者。如早期移植试验所示，当大剂量使用JAKinib或与免疫抑制剂联用时，感染风险增加。病毒感染风险的增加可能是由于IFN信号传导和1型免疫应答受到抑制以及NK细胞数量减少。

图3：细胞因子和受体的种类，它们的免疫作用，疾病相关性和相应的Janus激酶抑制剂

SYK家族激酶抑制剂。

SYK是一种非受体酪氨酸激酶，在近端FcR和BCR信号传导中必不可少，其功能与TCR信号传导中的同源蛋白酪氨酸激酶ZAP70相似。SYK抑制剂福他替尼(fostamatinib)目前已被批准用于治疗免疫性血小板减少症。在这种自身免疫性疾病中，自身反应性IgG抗体通过SYK依赖的Fc γR介导的巨噬细胞吞噬作用靶向并破坏血小板。SYK家族抑制剂已被提议用于治疗难治性慢性荨麻疹，这是一种IgE介导的过敏反应，在这种过敏反应中，肥大细胞上与IgE高亲和力的FcR交联导致组胺、白三烯、前列腺素和细胞因子的产生。

TEC家族激酶抑制剂。

TEC非受体酪氨酸激酶家族包括Bruton酪氨酸激酶(BTK)、TEC蛋白酪氨酸激酶、X染色体上的骨髓激酶、IL-2诱导的T细胞激酶(ITK)和酪氨酸蛋白激酶TXK(也称为RLK)。BTK是第一种与人类原发性免疫缺陷(x连锁无丙种球蛋白血症)相关的激酶，该疾病的特征是B细胞发育缺陷和抗体生成受损。事实上，BTK在来自BCR的信号传导中发挥重要作用，激活磷脂酶Cγ介导的二级信使三磷酸肌醇和二酰甘油的生成以及下游基因转录。在T细胞中，该活性由ITK、TEC和TXK共同参与，其中ITK起主要作用。BTK除了在BCR信号通路中发挥众所周知的作用外，还参与固有免疫细胞中趋化因子受体、Toll样受体、NLRP3炎症小体和多种FcRs的下游信号通路。

结论和展望：

在过去的20年里，蛋白激酶抑制剂在临床中取得了巨大进展，从癌症开始，现在已经显著影响了自身免疫性、过敏性甚至包括COVID-19在内的感染性疾病。伊马替尼的成功凸显了靶向激酶的策略，无论是抗癌药物还是免疫系统抑制剂。然而，这种双重效用并非普遍适用;与mTOR抑制剂在同种异体移植和免疫调节中的疗效相比，mTOR抑制剂作为抗癌药物取得了一定的成功(框1)。相比而言，对丝裂原活化蛋白激酶信号转导级联的成分(包括BRAF)进行抑制剂的化疗取得了成功，但对免疫功能抑制剂的兴趣不大，尽管在这一领域和其他领域的研究正在进行中。

根据疾病和被抑制的通路，部分抑制而不是完全抑制激酶功能可能更好，以提高安全性和耐受性，特别是在影响多个造血细胞系发育的JAK和TEC家族抑制剂的情况下。与可能需要完全抑制的癌症相比，这一策略可能与炎症性和自身免疫性疾病尤其相关，在这些疾病中，抑制应答可能导致可接受的临床结局。可能部分抑制通路的短半衰期蛋白抑制剂可否与作用时间较长的免疫抑制剂联合用于慢性炎症，目前仍有待观察。简而言之，进步很快，但在许多方面，这只是开始;理想情况下，实时评估免疫相关激酶抑制剂的作用及其对免疫病理学的贡献将提高我们有效且更重要的是安全使用这些药物的能力。

原文链接：https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC10184645/

参考文献：

[1] Castelo-Soccio L, Kim H, Gadina M, Schwartzberg PL, Laurence A, O'Shea JJ. Protein kinases: drug targets for immunological disorders. Nat Rev Immunol. 2023 May 15:1–20. doi: 10.1038/s41577-023-00877-7. Epub ahead of print. PMID: 37188939; PMCID: PMC10184645.

转自：“生物医学科研之家”微信公众号

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