IF=11 多状态模型的应用 | 环境空气污染与2型糖尿病进展的相关性

以下文章来源于公共数据库与孟德尔随机化 ，作者Xu

2022年10月，中山大学学者在《BMC Medicine》（IF=11.15）发表题为：Ambient air pollution associated with incidence and dynamic progression of type 2 diabetes: a trajectory analysis of a population-based cohort 的研究论文。

这项研究是一项队列研究，采用多状态模型分析了空气污染对2型糖尿病（T2D）不同进展的影响，估计了不同空气污染水平下T2D不同阶段的累积转移概率，结果表明，环境空气污染暴露可能会增加T2D的发病率和进展风险，但不同进展的风险不同。

摘要与主要结果

一、摘要

背景：尽管空气污染与2型糖尿病（T2D）发病之间的联系已经有了很好的记录，但关于其与随后糖尿病并发症和糖尿病后死亡率的发展之间的联系的证据很少。我们调查了空气污染是否与T2D的不同进展和结果有关。

方法：根据英国生物银行（UK Biobank）的数据，在招募时没有糖尿病和糖尿病相关事件的398,993名参与者被纳入本分析。使用英国环境、食品和农村事务部的数据，估计了每个过渡阶段每个参与者的居住地址暴露于直径≤10μm的颗粒物（PM10）、PM2.5、氮氧化物（NOx）和NO2的情况。结果是T2D事件、糖尿病并发症（糖尿病肾病、糖尿病眼病、糖尿病神经病变、外周血管疾病、心血管事件和代谢事件）、全因死亡率和特定原因死亡率。采用多状态模型分析了空气污染对T2D不同进展的影响。估算了不同空气污染水平下T2D不同阶段的累积转移概率。

结果：在12年的随访中，确定了13,393名T2D患者，其中3791人出现糖尿病并发症，1335人死亡。我们观察到，空气污染与不同程度的T2D的不同进展阶段有关。在一个多变量模型中，PM2.5从健康到T2D和从T2D到并发症的转变，每四分位间距升高的风险比[95%置信区间(CI)]分别为1.63（1.59，1.67）和1.08（1.03，1.13），基线、T2D和糖尿病并发症的死亡率风险分别为1.50（1.47，1.53）、1.49（1.36，1.64）和1.54（1.35，1.76）。总的来说，我们观察到，从基线到T2D事件过渡时，对四种空气污染物的估计比其他过渡时更强。此外，我们发现四种空气污染物与癌症和T2D或糖尿病并发症引起的心血管疾病导致的死亡率风险之间存在显著关联。

结论：这项研究表明，环境空气污染暴露可能会增加T2D的发病率和进展风险，但不同进展的风险不同。

二、研究结果

1. 描述性结果

该研究共有398,993名参与者，比被排除在外的参与者年轻，其中更有可能是女性和白人（补充文件1：表S2）。参与者的平均年龄为55.49岁（标准差8.06岁）。超过一半的参与者是女性（57.1%），大多数参与者是白人（94.4%）。在12.0年（SD=1.5）的平均随访期间[4,768,126人年（PYs）]，13,393名（28.1/10000 PYs）参与者经历了T2D（图2）。在这些参与者中，3791人（555.2/10000名PYs）出现并发症，924人（135.3/100000名PYs）在没有出现并发症的情况下死亡。在3791例糖尿病并发症病例中，411例死亡，粗死亡率为237.2‰。死亡的主要原因是癌症，其次是心血管疾病和呼吸道疾病（附加文件1：图S2）。

表1显示了参与者在从基线到T2D的过渡过程中暴露于PM2.5和NO2的上四分位数和下四分位数的基线特征。暴露于环境空气污染程度较高的参与者更年轻，更可能是生活在城市地区和目前的吸烟者中。整个阶段PM10、PM2.5、NOx和NO2的平均暴露量分别为15.04、10.01、27.27和18.23μg/m3（附加文件1：表S3）。这四种暴露与高于0.78的成对相关系数高度正相关（p<0.05，附加文件1：图S3）。

2.空气污染与2型糖尿病不同进展的关系

空气污染与T2D不同进展风险之间的关系如表2所示。在基本模型中，所有四种空气污染物都与T2D动态进展的风险增加显著相关。当我们额外调整生活方式因素、肥胖和慢性病病史时，模型2中的结果是稳定的。

在模型3中，结果持续存在并保持稳健（表2）。例如，PM2.5中从健康过渡到T2D和从T2D过渡到并发症，每IQR升高（2.31μg/m3）的HR（95%CI）分别为1.63（1.59，1.67）和1.08（1.03，1.13），基线、T2D和糖尿病并发症的死亡率风险分别为1.50（1.47，1.53）、1.49（1.36，1.64）和1.54（1.35，1.76）。四种空气污染物在T2D事件中的相关性通常比在其他转变中的相关性更强，PM10、NOx和NO2暴露的每IQR增加的HR（95%CI）分别为1.66（1.62，1.69）、1.39（1.37，1.42）和1.49（1.46，1.51）。一般来说，从糖尿病并发症到死亡的转变的估计略高于从T2D直接到死亡的估计。例如，NO2暴露每增加一个IQR（7.08μg/m3），糖尿病并发症死亡率的HR（95%CI）为1.42（1.25，1.60），T2D死亡率的估计值为1.27（1.17，1.37）。

在环境空气污染暴露范围内，观察到四次暴露与T2D动态进展之间的正相关性是单调的，但颗粒物与T2D向糖尿病并发症的转变之间的相关性除外（附加文件1：图S4）。

3.2型糖尿病轨迹的累积转移概率

图3显示了55岁参与者在随访期间不同进展的累积转移概率。生活在较高空气污染水平下的参与者患T2D、糖尿病并发症和糖尿病后死亡率的转变概率通常较高。例如，在14.7年的随访中，生活在PM10最高四分位数的男性和女性患T2D的累积概率分别为2.7%和1.9%，生活在最低四分位数中的男性和妇女分别为1.0%和0.7%。与生活在NO2最低四分位数的患者相比，在14.9年的随访中，生活在NO2最高四分位数暴露的T2D患者发生糖尿病并发症的累积概率增加了约3%（男性Q4:58.2%vsQ1:55.6%，女性Q4:56.2%vsQ1:52.9%）。两者的累计死亡率差异在14.5年的随访中，糖尿病并发症患者的NOx最高四分位数和最低四分位数约为11%（男性Q4:23.5%vsQ1:12.5%；女性Q4:23.6%vsQ1:12.6%）。

4.敏感性分析

在2-污染物模型中，PM10和PM2.5与T2D不同转变之间的相关性保持显著和稳定，但与从T2D转变为糖尿病并发症的相关性除外。NOx和NO2与T2D进展的相关性仍然显著，但有T2D或糖尿病并发症死亡风险的除外（附加文件1：表S5）。在包括交通噪音在内的模型中，我们观察到四种空气污染物与从基线到T2D、进一步到糖尿病并发症以及随后死亡的转变之间的稳定关联（附加文件1：表S6）。使用不同时间间隔的敏感性分析中的相关性没有显著变化（附加文件1：表S7）。在排除非T2D或糖尿病相关事件导致的死亡的敏感性分析中，估计值降低，四次接触与T2D向死亡转变的关联变得微不足道（附加文件1：表S8）。排除数据缺失的参与者后的结果与我们主要的多变量模型中的结果相似（附加文件1：表S9）。当排除在同一日期被诊断为T2D或糖尿病并发症的参与者时，从基线到T2D的转变以及随后到糖尿病并发症的估计值增加，但从T2D或并发症到死亡的转变的估计值减少（附加文件1：表S10）。

5.分层分析

有人建议，不同暴露条件下的居民区会对影响进行修改（附加文件1：图S5–S8）。在生活在农村地区的参与者中，对T2D风险增加的估计更为有力（交互作用P＜0.001）。例如，生活在农村和城市地区的参与者的T2D事件的每IQR（12.43μg/m3）NOx增量的HR（95%CI）分别为1.97（1.81，2.14）和1.38（1.36，1.40）。我们还观察到空气污染与生活在农村地区的人从T2D过渡到糖尿病并发症之间的关系有更强的关联（PM10的交互作用P=0.061，PM2.5、NOx和NO2的交互作用P<0.001）。

设计与统计学方法

一、研究设计

P：398,993名英国生物银行参与者。

I：直径≤10μm的颗粒物（PM10）、PM2.5、氮氧化物（NOx）和NO2的年均浓度。

O：主要结果：T2D事件、糖尿病并发症事件和死亡率。

S：队列研究。

二、统计方法

1.空气污染物暴露之间的相关性通过斯皮尔曼相关系数进行评估。我们使用多状态回归模型来估计空气污染物每四分位间距（IQR）增加与T2D从健康到发病、再到并发症以及最终死亡的发展轨迹之间的相关性的危险比（HR）和95%置信区间（CI）。我们还评估了空气污染与基线、T2D和糖尿病并发症的病因特异性死亡率风险之间的关系。

2.在本研究中，根据T2D的自然史考虑了五个过渡阶段（图2）：（A）T2D的基线（n=13393）；（B）T2D与任何一种糖尿病并发症有关（n=3791）；（C）基线至无T2D死亡（n=17510）；（D）T2D导致任何原因的死亡（n=924）；（E）糖尿病并发症导致任何原因的死亡（n=411）。此外，从T2D到病因特异性死亡率的转变模式如附加文件1所示：图S2。对于在同一天经历多个状态的参与者（n=2075），第一个状态的进入日期计算为后一个状态的开始日期减去本研究中每个阶段的中间间隔时间（过渡B为598天；过渡D为564天；转换E为485天）。例如，对于同一天被诊断为糖尿病和相关并发症的参与者，T2D的发病日期等于并发症发生日期减去598天。

3.我们构建了3个模型来检验环境空气污染物与T2D轨迹的五次转变之间的关联。在基本模型中，我们根据年龄、性别和种族进行了调整。在模型2中，我们对上面列出的潜在混杂因素进行了额外调整。由于肥胖和慢性病史可能是空气污染和T2D之间的因果关系，我们在模型3中排除了肥胖和慢性疾病。然后，我们使用模型3作为后续分析的主要模型，以避免潜在的偏差。

4.我们使用具有三个节点的限制三次样条来估计空气污染物与T2D轨迹不同阶段之间关联的暴露响应的线性偏差，并使用似然比检验来检验非线性关联。在随访期间，我们预测了生活在不同空气污染水平下的参与者从先前状态到后来状态的累积概率。计算了55岁男性和女性的累积预测概率，观察到的调整因素（种族、居住区、健康饮食、体育活动、吸烟状况、糖尿病家族史）的最大分布。

5.为了评估结果的稳健性，我们进一步进行了几项敏感性分析：（1）通过在同一模型中包含2种空气污染物，对4种空气污染物中的每一种进行了2种污染物模型。由于PM10和PM2.5强相关（Spearman相关系数>0.9），NOx和NO2也强相关，我们没有将它们纳入同一模型；（2）进一步调整交通噪音，因为交通噪音可能是空气污染和T2D发病率之间关联的潜在混杂因素；（3） 使用不同的时间间隔（1天、1年和3年）来计算参与者在同一天进入不同状态的前一状态的进入日期；（4）限制T2D或糖尿病并发症导致的死亡率；（5） 排除没有完整协变量数据的参与者；（6）排除在同一日期被诊断为T2D或糖尿病并发症的参与者。

6.分层分析：我们进一步进行了几项分析，按年龄、居住区、吸烟状况、体育活动和健康饮食进行了分层。我们使用似然比检验来计算p值，比较有和没有乘法相互作用项的模型。

7.所有统计分析均使用R软件（4.0.3版）进行。缺失数据使用“mice”软件包估算。多状态模型是使用“mstate”软件包运行的。双侧P值<0.05的结果被认为具有统计学意义。

转自：“医学论文与统计分析”微信公众号

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