Nat Microbiol | 上海交通大学房静远/陈萦晅/熊华发现色氨酸分解代谢物介导他汀类药物对结直肠癌的化学预防作用

流行病学研究表明，他汀类药物的使用与降低结直肠癌(CRC)发病率之间存在关联，临床前模型的工作已经证明了潜在的化学预防作用。他汀类药物还与肠道微生物组失调的减少有关，但肠道微生物组在他汀类药物在CRC中的保护作用中所起的作用尚不清楚。

2023年4月17日，上海交通大学房静远、陈萦晅及熊华共同通讯在Nature Microbiology（IF=31）在线发表题为“Microbiota-derived tryptophan catabolites  mediate the chemopreventive effects of statins on colorectal cancer”的研究论文，该研究表明微生物群衍生的色氨酸分解代谢物介导他汀类药物对结直肠癌的化学预防作用。该研究通过回顾性分析一组接受结肠镜检查的患者来验证他汀类药物的化学预防作用。这在临床前模型和患者队列中得到了证实，该研究发现肿瘤负担的减轻部分是由于他汀类药物对肠道菌群的调节。

具体来说，阿托伐他汀治疗后，肠道共生的罗伊氏乳杆菌增加，这是肠道中微生物色氨酸可用性增加的结果。体内研究进一步揭示了罗伊氏乳杆菌通过色氨酸分解产物吲哚-3-乳酸(ILA)抑制结直肠肿瘤的发生。ILA通过下调IL-17信号通路发挥抗肿瘤作用。这种微生物代谢产物通过靶向核受体RAR相关孤儿受体γt (RORγt)抑制T辅助性17细胞分化。总之，该研究为使用他汀类药物驱动的抗癌机制提供了见解，并提示罗伊氏乳杆菌或ILA的干预可能成为CRC的重要预防策略。

腺瘤-癌序列占散发性结直肠癌(CRC)的85-90% 。结肠镜筛查对在恶性转化前切除结直肠腺瘤(CRA)降低结直肠癌发生率至关重要。然而，目前的筛查方案不足以应对患病率的上升，结直肠癌仍然是全球第三大最常诊断的癌症。因此，安全有效的化学预防CRC的临床需求尚未得到满足。

阿司匹林被认为是一种很有前途的化学预防药物。然而，其副作用(特别是胃肠道出血)引起了人们的关注。流行病学和临床前研究揭示了他汀类药物使用与CRC发病率降低之间的关联。然而，需要更好地理解其潜在机制。研究表明，菌群可以调节药物的临床疗效。最近一项使用宏基因组学分析的研究发现，他汀类药物治疗与改善的菌群分布相关。这些发现表明，菌群可能在一定程度上介导了他汀类药物对结直肠癌的保护作用。

阿托伐他汀、罗伊氏乳杆菌衍生的ILA、TH17细胞与肿瘤发生之间的关系示意图图源自（Nature Microbiology ）

肠道菌群产生多种生物活性分子，包括短链脂肪酸、微生物转化的胆汁酸和色氨酸分解代谢产物。饮食中的色氨酸可以遵循宿主途径(犬尿氨酸和血清素途径)或微生物途径。在微生物途径中，色氨酸可由乳酸杆菌物种的成员转化为吲哚衍生物。许多吲哚类衍生物对宿主具有重要的调控功能。

该研究发现他汀类药物使用者降低了CRA复发的风险，以及他汀类药物灌胃降低了ApcMin小鼠的肿瘤负担，验证了他汀类药物在CRC中的化学预防作用。该研究发现，化学预防归因于罗伊氏乳杆菌及其色氨酸分解产物吲哚-3-乳酸(ILA)丰度的增加。ILA可抑制结肠中TH17细胞的分化，从而抑制肿瘤的发生。该结果确定了他汀类药物化学预防作用的新机制，并为CRC预防提供了新的靶点。

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s41564-023-01363-5

转自：“iNature”微信公众号

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