肿瘤微环境（tumor microenvironment，TME）在肿瘤的发生、发展、转移以及药物敏感性方面扮演者重要角色。有关肿瘤微环境的研究，近几年的在Pubmed上的发文量如同中国的GDP般直冲云霄；如果查询一下过去10年国自然的中标项目，也可以看到项目数量每年都有增长，而且资助金额的增长幅度也在近三年开始超过其增长的项目数，说明基金委审稿专家对肿瘤微环境的偏好程度也逐年加强。
肿瘤微环境（Tumor micro-environment, TME）是指肿瘤细胞存在的周围微环境，包括周围的血管、免疫细胞、成纤维细胞、骨髓源性炎性细胞、各种信号分子和细胞外基质（ECM）。
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肿瘤微环境特点
在实体肿瘤中，由于肿瘤组织迅速增长，提及高度膨胀及肿瘤组织内部血管系统不完备，这些会导致肿瘤组织内氧气供应不足，肿瘤微环境呈现出整体缺氧的特点。
由于氧气供给不足，肿瘤细胞只能够通过无氧酵解的方式进行能量代谢，这会造成乳酸的积累；与此同时，肿瘤细胞膜上的离子交换蛋白也在源源不断的将细胞内部H+运输到细胞外，避免造成自身酸中毒。这些细胞反应也在不同程度上造成肿瘤微环境PH降低，整体呈现酸性环境。
在肿瘤发生发展及缺氧，酸性的微环境下，肿瘤组织及外围组织细胞会发生大量凋亡，释放细胞碎片及趋化因子，导致炎症细胞浸润及炎症因子分泌。与此同时，肿瘤本身的发生发展也会引发免疫系统的免疫反应，造成炎症细胞在该区域聚集，引发剧烈的炎症反应。
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肿瘤微环境作用
虽然肿瘤微环境具有不同于正常组织的恶劣环境，但是肿瘤微环境依旧在肿瘤发生发展中具有促进作用。肿瘤与肿瘤微环境通常被称为种子与土壤的关系。肿瘤与肿瘤微环境密切相关，肿瘤可以通过释放细胞信号分子影响其微环境环境，促进肿瘤的血管生成和诱导免疫耐受，而微环境中的免疫细胞可影响癌细胞增长和发育。
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肿瘤微环境在科研研究中的应用
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肿瘤相关成纤维细胞研究方式汇总
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肿瘤相关成纤维细胞
肿瘤相关成纤维细胞（cancer-associated fibroblasts, CAFs）是肿瘤组织中被癌细胞激活的成纤维细胞，具有成肌纤维细胞的特性。CAFs表型恶性转换与肿瘤演进密切相关，同时CAFs是肿瘤微环境的主要组织成分。
在常见的科研论文研究中，研究人员一般研究肿瘤相关成纤维细胞分泌物及细胞间通讯对肿瘤细胞增殖，迁移以及凋亡方面的影响。这类研究一般与外泌体相关方面联合起来进行分析研究。
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肿瘤相关巨噬细胞类群分化
肿瘤相关巨噬细胞（Tumor-associated macrophages, TAMs）是浸润在肿瘤组织中的巨噬细胞，是肿瘤微环境中最多的免疫细胞。研究表明M1型巨噬细胞主要起到抑制肿瘤，促进炎症及免疫活性方面的作用，而M2型巨噬细胞则起到组织修复，免疫逃逸及促进肿瘤发生发展的作用。巨噬细胞在肿瘤微环境中数目比例与肿瘤发生发展，严重程度及预后具有高度相关性。
在常见的科研论文中，肿瘤相关巨噬细胞在肿瘤微环境中研究方向很多。归纳起来主要为某些基因/药物调控巨噬细胞分化水平，并将其应用于肿瘤发生机制研究及肿瘤治疗探讨。
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肿瘤相关T细胞类群分化
T细胞作为细胞免疫的主体类群，在肿瘤免疫细胞杀伤中具有重要作用。而在肿瘤微环境中，T细胞中CD8阳性T亚型可以对肿瘤细胞造成杀伤作用，而CD8阳性T细胞主要通过CD4阳性T细胞中Treg细胞进行调节。
在肿瘤微环境的研究中，研究人员将CD4+FOXP3+T细胞在各类肿瘤中数目比例变化作为肿瘤微环境中T细胞免疫活性的标杆。而在常见的研究中，主要研究基因或药物在T细胞分化及肿瘤发生发展中T细胞比例变化方面对肿瘤机制及肿瘤治疗进行探讨分析。
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肿瘤微环境五大研究思路
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肿瘤微环境之肿瘤免疫
在TME中有多种免疫细胞浸润，与肿瘤的免疫逃逸相关。其中，肿瘤相关巨噬细胞（Tumor-associated macrophages, TAMs）可以称得上肿瘤免疫逃逸界的“大哥”。TAMs在功能上可分为经典激活的M1巨噬细胞和替代激活的M2巨噬细胞。前者通常发挥抗肿瘤功能，后者则促进肿瘤的发生和转移。M2型TAMs是TME中最丰富的免疫细胞。而且，M1和M2巨噬细胞都具有高度的可塑性，因此，可以在肿瘤微环境改变或治疗干预时相互转化。作为肿瘤中主要的先天免疫细胞群之一，TAM正在成为免疫治疗的关键靶点。
（
来源：PMID_33365025）
肿瘤免疫这方面，之前小V也整理过相关的推文进行详细说明：
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肿瘤细胞和TAMs串扰机制的研究思路
肿瘤细胞和TAMs串扰机制的研究思路
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肿瘤微环境之血管生成
接下来，小编为大家介绍的是肿瘤血管生成。直接上干货——肿瘤血管生成是肿瘤细胞持续生存和发展的必要条件，在肿瘤细胞的生长、侵袭和转移中起着重要作用。肿瘤组织中的血管主要由内皮细胞组成，在血管生成因子的诱导下，内皮细胞增殖，产生新的内皮细胞组装成管状结构以形成新的肿瘤血管，从而增加对肿瘤细胞的营养供应。除此，在肿瘤组织中存在血管生成拟态，一种由肿瘤细胞在外部刺激下形成的管状结构，可加速肿瘤组织中新血管的形成。TME中包括大量血管生成因子，促血管生成的炎性细胞因子，而且TME的缺氧状态可通过激活促血管生成基因、抑制抗血管生成分子表达及诱导调节血管生成因子的ncRNAs等多种途径来促进肿瘤血管生成。靶向肿瘤微环境与肿瘤血管生成已成为肿瘤治疗的重要策略。
肿瘤微环境中肿瘤血管生成的调控网络
（
来源：PMID_32993787）
之前小V也对这部分相关知识点进行详细整理：、
『血管生成』国自然资助连连上榜，研究热点剖析
肿瘤细胞调控血管生成的研究思路
肿瘤细胞调控血管生成的研究思路
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肿瘤微环境之细胞代谢
向大家分享的第三个TME研究方向是细胞代谢。近几年的科学研究表明，改变细胞代谢的策略可能为癌症的治疗带来新的希望。我们知道，TME由复杂基质中的不同细胞群组成，并通常具有营养竞争、低pH值、有限氧气和代谢物积累的特征。而快速增殖的癌细胞对生物能量的需求会导致癌细胞和免疫细胞竞争吸收抗肿瘤防御所需的营养。这种情况下，肿瘤本身发生代谢改变，产生抑制性免疫微环境，进而抑制抗肿瘤免疫反应。而且，值得注意的是，迁移到TME后的免疫细胞也会发生代谢变化，出现免疫抑制或耐受性表型，并促进更多依赖氧化磷酸化和脂肪酸氧化来满足能量需求的新陈代谢。最终，破坏免疫细胞抗肿瘤免疫反应的有效性。
肿瘤微环境和相关的免疫细胞代谢
（
来源：PMID_32559423）
肿瘤糖代谢与免疫微环境重塑的研究思路
肿瘤糖代谢与免疫微环境重塑的研究思路
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肿瘤微环境之癌症相关脂肪细胞
第四个TME研究方向就是癌症相关脂肪细胞（Cancer-associated adipocytes, CAA）。脂肪组织是一个代谢活跃的分泌器官，可分泌多种与肿瘤相关脂肪因子。在多种类型肿瘤的恶化过程中，TME中的脂肪细胞代谢和分泌作用受到广泛的重视。CAA位于侵袭性肿瘤前沿，是在脂肪细胞与肿瘤细胞相互作用过程中，通过去分化作用转变，并表现出恶性表型，如成熟脂肪细胞分化标志物减少，分泌多种脂肪因子，向癌细胞释放游离脂肪酸和外泌体以进行代谢重编程，从而参与肿瘤细胞的进展和转移。或者，在从恶性细胞接收信号后，CAAs可以产生各种生长因子、脂肪因子和细胞因子，这些因子直接影响肿瘤细胞的生长和侵袭。因此，关于TME中脂肪细胞、CAA与肿瘤细胞之间的串扰机制也是学者们所致力探究的。
CAA分泌炎症因子改变癌细胞行为
（
来源：PMID_31500658）
CAA分泌因子促进肿瘤进展的研究思路
癌症相关脂肪细胞分泌因子促进肿瘤生长和转移的研究思路
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肿瘤微环境之癌症相关成纤维细胞
癌症相关成纤维细胞（CAFs）通过不同机制从多种细胞类型衍生而来，主要指组织中固有的成纤维细胞或星状细胞、间充质干细胞（MSCs）、脂肪细胞、周细胞及平滑肌细胞、内皮细胞、上皮细胞、单核细胞等在多种生长因子刺激或间质转化等作用下转化为CAFs。
TME中CAFs的起源及相关激活途径
CAFs外泌体miRNA调控肿瘤进展的研究思路
癌症相关成纤维细胞外泌miRNA调控癌细胞增殖和转移的研究思路
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肿瘤微环境相关文献
Metabolic programming and immune suppression in the tumor microenvironment
Cancer Cell （IF：50.3）
葡萄糖代谢和摄取增加是许多肿瘤的特征，临床上用于诊断和监测癌症进展。除了癌细胞，肿瘤微环境(TME)还包括众多的基质、先天和适应性免疫细胞。这些细胞群之间的合作和竞争支持肿瘤增殖、进展、转移和免疫逃避。细胞异质性导致代谢异质性，因为肿瘤内的代谢程序不仅依赖于TME细胞组成，还依赖于细胞状态、位置和营养可用性。除了调控癌细胞的代谢可塑性外，TME中营养物质和信号的改变可以导致效应细胞的代谢免疫抑制，促进调节免疫细胞。在本文中，我们讨论TME内细胞的代谢编程如何促进肿瘤增殖、进展和转移。我们还讨论了靶向代谢异质性如何克服免疫抑制和增强免疫疗法，为肿瘤患者提供治疗机会。
The evolving tumor microenvironment: From cancer initiation to metastatic outgrowth
Cancer Cell （IF：50.3）
回顾了 TME 在癌症进展的每个阶段的重要性，包括肿瘤起始、进展、侵袭和内渗到转移扩散和生长。
Spatial profiling technologies illuminate the tumor microenvironment
Cancer Cell （IF：50.3）
研究团队对主要的空间分析技术进行了概述，并按照检测手段的不同，分为两大类：1.针对mRNA的空间检测方法（空间转录组学）；2.基于抗体的原位蛋白质的检测方法（蛋白质组学）。该文章介绍了不同空间分析技术可以获取的信息类型，并描述了它们在癌症研究中的应用、发现和挑战，并就如何将空间分析整合到癌症研究中，以改善患者诊断、预后、治疗分层和新疗法的发展进行了讨论。
Immunometabolic Interplay in the Tumor Microenvironment
Cancer Cell （IF：50.3）
免疫细胞的新陈代谢影响其分化和功能。鉴于肿瘤微环境（TME）内环境因素的复杂相互作用可以对免疫、间质和肿瘤细胞类型的代谢活动产生深远影响，人们越来越有兴趣进一步了解TME中这些不同的代谢表型。该文章讨论了细胞外源性在免疫细胞代谢活动中的作用。然后，考虑到最近在实验系统和代谢谱技术方面的技术进步，我们提出了未来的方向，以更好地了解免疫细胞如何满足其在TME中的代谢需求，以提高治疗效果。
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