Science Advances | 中山大学王智团队发现T细胞代谢重编程调节自身免疫性疾病进展及其治疗意义

代谢改变可深刻影响免疫功能，影响自身免疫性疾病的进展和转归。然而，具体的机制及其治疗潜力仍有待确定。

2022年9月30日，中山大学王智团队在Science Advances 在线发表题为”Regulation of autoimmune disease progression by Pik3ip1 through metabolic reprogramming in T cells and therapeutic implications“的研究论文，该研究发现磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)相互作用蛋白1 (Pik3ip1)是一种新发现的负性免疫调节因子，在几种主要的自身免疫性疾病中，它通过一种此前未确定的机制显著下调，该机制由白细胞介素-21/p38丝裂原激活蛋白激酶/一种解聚素和金属蛋白酶-17 (ADAM17)通路介导。

在实验性自身免疫性脑脊髓炎(EAE)小鼠模型中，Pik3ip1在T细胞中的下调导致了从氧化磷酸化向有氧糖酵解的主要代谢转移，导致其过度激活和侵袭性疾病进展。抑制缺氧诱导因子1α (Hif1α)或药物抑制糖酵解可以逆转这些表型，并在很大程度上减轻EAE的严重程度。总之，该研究揭示了Pik3ip1在代谢调节中未被认识的作用，它在自身免疫环境中显著影响炎症环，并确定了Pik3ip1/Hif1α/糖酵解轴作为自身免疫疾病治疗的潜在治疗靶点。

自身免疫性疾病包括一组疾病，其特征是适应性免疫系统对自身抗原产生反应，导致局部或系统性炎症和组织破坏。自身免疫的潜在机制仍未完全阐明，但似乎自身免疫疾病的发生或恶化是由于免疫耐受的丧失。T淋巴细胞是调节适应性免疫反应的中心角色。T细胞耐受性的损害，使T细胞极化为高活性和致病性炎症表型，将导致T细胞/自身抗体介导的自身免疫性疾病。因此，在临床前和临床试验中，迫切需要开发旨在增强T细胞耐受性和抑制致病性炎症T细胞对各种T细胞介导的自身免疫性疾病的治疗方法。T细胞转化为炎症表型的机制尚不清楚。更深入地了解驱动T细胞极化的外部或内在因素将有助于在治疗自身免疫疾病中找到新的靶点。

T细胞代谢程序的改变与它们的激活和炎症状态有着复杂的联系。尽管越来越多的证据表明，需氧糖酵解使T细胞在转录和表观遗传学上都具有强烈的促炎表型，但将氧化静止T细胞转换为糖酵解促炎T细胞的分子途径仍不清楚。负性免疫调节因子，如细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白-4 (CTLA-4)、程序性细胞死亡蛋白-1 (PD-1)和淋巴细胞激活基因-3 (LAG-3)，是介导免疫激活负性信号并阻止不适当免疫反应的蛋白质。

Pik3ip1在多种自身免疫性疾病中的下调与更严重的临床疾病、治疗反应差和T细胞改变相关体内平衡（图源自Science Advances ）

已有研究证明，在感染和肿瘤期间，需要负性免疫调节剂来抑制T细胞的糖酵解和驱动氧化代谢。然而，在自身免疫条件下，它们是否参与T细胞代谢重编程还没有被彻底研究。到目前为止，只有一种靶向阴性免疫调节剂的药物(abatacept，一种CTLA-4-Fc融合蛋白)获得了美国食品和药物管理局的完全批准，用于治疗几种自身免疫性疾病，但应答率并不令人满意。因此，深入了解负性免疫调节因子对自身免疫性疾病代谢调控的基础机制，寻找更有效的替代方法是十分必要的。

磷脂酰肌苷3-激酶相互作用蛋白1 (Pik3ip1)是磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)信号通路的上游抑制剂，在细胞表面具有kringle结构域，细胞质结构域包含与PI3K调控亚基p85同源的基序。先前的研究报道，Pik3ip1在naïve T细胞(Tn)上高表达，并在T细胞激活后迅速降低其表达，在调节T细胞介导的应答中起着重要作用。之前将Pik3ip1定义为一种新的肿瘤负性免疫调节剂，可以抑制T细胞介导的抗肿瘤反应。然而，Pik3ip1是否参与了T细胞代谢调节及其在自身免疫过程中促炎T细胞极化中的作用还很少被研究。

在本研究中，证实了T细胞中Pik3ip1的下调在系统性红斑狼疮(SLE)、类风湿性关节炎(RA)和多发性硬化症(MS)等自身免疫性疾病患者中普遍存在，且Pik3ip1的表达水平与疾病的严重程度和治疗效果高度相关。从机制上讲，Pik3ip1表达缺失导致T细胞氧化磷酸化(OXPHOS)减少和糖酵解增强，从而促进炎症反应，并以缺氧诱导因子1α (Hif1α)依赖的方式进一步加剧最初发病的自身免疫性疾病。

此外，该研究发现自身免疫环境中过度产生的白细胞介素-21 (IL-21)通过p38丝裂原激活蛋白激酶(MAPK)介导的解聚素和金属蛋白酶-17 (ADAM17)上调，导致Pik3ip1功能域的断裂。这些发现证实了Pik3ip1是T细胞代谢稳态的关键调节因子，并强调了Pik3ip1/Hif1α/糖酵解轴在自身免疫性疾病中的重要性。

参考消息：

https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.abo4250

转自：“iNature”微信公众号

如有侵权，请联系本站删除！