Nature子刊 | 中山大学张琪团队发现m6A 修饰在调控出生后肝脏发育起重要作用

在生物体整个发育过程中，肝脏的规格和功能成熟受到严格控制。N6 -甲基腺苷(m6A)是真核生物中最丰富的RNA修饰，参与多种生理和病理过程。m6A在肝脏发育中的作用机制仍然难以解释。

2022年8月5日，中山大学张琪团队在Nature Communications 在线发表题为“Mettl3-mediated mRNA m6A modification controls postnatal liver development by modulating the transcription factor Hnf4a” 的研究论文，研究者分析了Metttl3 介导的m6A修饰在幼儿出生后肝脏发育和内稳态中的作用。

通过围产期用Alb-Cre敲除Mettl3 (Mettl3 cKO)，可诱导肝细胞凋亡和脂肪变性，导致严重的肝损伤，最终导致幼儿出生后7周内死亡。m6A- RIP测序和RNA测序结果显示，一系列重要的肝脏富集转录因子的mRNA均被m6A修饰，包括Hnf4a，这在肝脏形成过程中起重要作用。总之，该研究确定了RNA m6A在肝脏发育中的动态作用，扩展了研究者对哺乳动物肝脏发育和功能调控网络的认识。

肝脏是新陈代谢、脂质运输、药物解毒和激素分泌的主要器官。肝脏从造血到代谢的过程中，肝细胞外信号、转录因子和表观遗传调控因子之间错综复杂的相互作用紧密地控制着肝细胞的表型和功能转变。先前的报告显示，肝脏富集转录因子、组蛋白修饰和DNA甲基化协同调控了发育过程中的肝脏分化程序，并维持了成人肝脏稳态。

N6 -甲基腺苷(m6A)修饰被认为是真核mRNA中最丰富的修饰。m6A参与了RNA代谢的多个步骤，如稳定性、翻译、核输出、mRNA的剪接以及miRNAs的生物发生和成熟。

在这项研究中，研究者通过将Mettl3flox/flox 小鼠与白蛋白(Alb)增强子/启动子驱动的cre转基因小鼠杂交产生肝脏特异性的Mettl3 敲除(Mettl3 cKO)小鼠，以研究m6A修饰在肝脏发育中的作用。结果显示围产期肝脏Mettl3缺失会导致严重的肝损伤，包括脂肪变性、细胞凋亡、纤维化，最终在7周内导致幼儿死亡。

通过m6A- rna免疫沉淀(m6A- RIP)测序和RNA测序，研究者确定了重要的肝脏富集转录因子，包括在肝脏发育过程中由m6A介导的Hnf4a。Mettl3 的缺失导致Hnf4a转录m6A的缺失，以Igf2bp1依赖的方式降低其转录稳定性，并下调Hnf4a的表达，而AAV8过表达Hnf4a可以减轻Mettl3 cKO小鼠的肝损伤并延长寿命。然而，使用白蛋白增强子/启动子驱动的CreERT2 在成年小鼠肝脏中敲除Mettl3对肝脏稳态的影响很小。总之，研究者阐明了Mettl3介导的RNA m6A修饰在小鼠出生后肝脏发育过程中的动态作用，并破译了一种新的控制肝脏器官发生的功能转变的转录组。

研究者分析了Metttl3 介导的m6A修饰在幼儿出生后肝脏发育和内稳态中的作用。通过围产期用Alb-Cre敲除Mettl3 (Mettl3 cKO)，可诱导肝细胞凋亡和脂肪变性，导致严重的肝损伤，最终导致幼儿出生后7周内死亡。m6A- RIP测序和RNA测序结果显示，一系列重要的肝脏富集转录因子的mRNA均被m6A修饰，包括Hnf4a，这在肝脏形成过程中起重要作用。总之，该研究确定了Mettl3 介导的RNA m6A在肝脏发育中的动态作用，扩展了研究者对哺乳动物肝脏发育和功能调控网络的认识。

参考消息

https://www.nature.com/articles/s41467-022-32169-4.

转自： iNature

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