NCB(IF=28) | 意外的新功能！中国医学科学院余佳团队揭示了METTL3促进肿瘤进展而不依赖 m6A 的机制

METTL3编码的催化酶主要促进细胞核中的m6A甲基化。然而近年来，越来越多的证据表明METTL3在细胞质中表达，但其功能尚不完全清楚。

2022年8月4日，中国医学科学院基础医学研究所，北京协和医学院基础医学院余佳团队在Nature Cell Biology 在线发表题为“METTL3 preferentially enhances non-m6A translation of epigenetic factors and promotes tumourigenesis”的研究论文，该论文揭示了METTL3促进肿瘤进展而不依赖 m6A 的机制。

在胃癌中，METTL3不仅可以通过m6A修饰促进癌症进展，还可以与许多非m6A修饰的mRNA结合。从机制上讲，细胞质锚定的METTL3与PABPC1相互作用以稳定其与帽结合复合物eIF4F的结合，从而优先促进表观遗传因子的翻译而无需m6A修饰。临床研究表明，细胞质分布的METTL3与胃癌进展高度相关，这一发现可以扩展到前列腺癌。由此，细胞质METTL3增强了表观遗传mRNA的翻译，从而作为癌症进展的致癌驱动因素，METTL3亚细胞分布也可以帮助诊断和预测癌症患者的预后。

通过N6-甲基腺苷 (m6A) 进行的表观遗传调控会产生不同的生理或病理结果。甲基转移酶样3 (METTL3) 是该RNA甲基化系统中的主要催化酶，通常与甲基转移酶样14 (METTL14) 形成稳定的核心异二聚体复合物协同发挥催化作用。此外，辅助因子包括Wilms肿瘤1相关蛋白 (WTAP)、RNA 结合基序蛋白15/15B (RBM15/15B)、Vir样m6A甲基转移酶相关 (VIRMA) 蛋白和锌指CCCH型-13 (ZC3H13) 蛋白也帮助METTL3参与相关m6A修饰调控的活性和特异性。然而，METTL3在癌症发展中的作用因环境、细胞定位、翻译后修饰和相互作用对象的不同而变得复杂。有研究证明细胞质中的METTL3能够作为m6A“阅读器”蛋白来调控肺癌的进展1，2，最近研究表明METTL3可以与组蛋白修饰剂结合并调节异染色质的形成3。这些发现揭示 METTL3具有独立于甲基转移酶活意想不到的作用。该研究证实了抑制METTL3可以延缓胃癌 (gastric cancer, GC) 的发展。METTL3可以与m6A修饰的转录本相互作用，但机制研究表明，METTL3独特分布于胃癌细胞的细胞质中，这与正常胃上皮细胞不同。研究数据表明METTL3在细胞质中以不依赖m6A的方式优先促进某些表观遗传因子翻译。

细胞质METTL3促进mRNA翻译的机制模型（图源自Nature Cell Biology ）因此，METTL3在胃癌进展中可能具有独立于m6A系统的其他潜在作用， METTL3还可能用于胃癌治疗的诊断和预后。

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s41556-022-00968-y#author-information

转自： iNature

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