NEJM：高福团队揭示奥密克戎BA.4/5逃逸疫苗能力强，疫苗需优化

北京和西安近日新增病例感染 Omicron BA.5 亚型变异株，引起广泛关注。强大免疫逃逸能力使 BA.4 和 BA.5 不仅可以感染 Delta 等变异株感染后康复患者以及接种3剂 mRNA 疫苗者，而且还可感染 BA.1/2 等其他 Omicron 变异株康复者。BA.4/5 目前已成为美国、欧洲、南非等地的优势新冠病毒变异株。

《新英格兰医学杂志》（NEJM）6月23日发表的论文表明，接种3剂 mRNA 疫苗 BNT162b2 两周后，针对 BA.4/5 的中和抗体滴度比 BA.1 下降3.3倍，而比原始株下降21倍。

2022年7月6日，《新英格兰医学杂志》（NEJM）在线发表中国科学院微生物研究所高福院士团队通讯文章。作者通过假病毒试验评估了接种3剂灭活疫苗、3剂蛋白亚单位疫苗 ZF2001 或两剂灭活疫苗和1剂 ZF2001 加强针后，接种者血清针对 SARS-CoV-2 原始株和 Omicron 各亚型的中和抗体滴度。

研究结果表明，Omicron BA.4/5对上述两种疫苗免疫逃逸能力与 mRNA 疫苗 BNT162b2 类似，但作者发现延长 ZF2001 第2和第3剂间隔时间可提高针对 BA.4/5 的中和抗体滴度。

灭活疫苗和ZF2001疫苗诱导产生的SARS-CoV-2 omicron变异株中和作用

在 Covid-19 疫情的第三年，SARS-CoV-2 Omicron 变异株席卷全球，并产生了数个亚型变异株。目前，BA.2 感染率正超越 BA.1。此外，BA.2.12.1 感染正快速增加，已经在美国新发感染中占50%以上。因此，现有疫苗的防护力和未来疫苗接种策略的制定非常令人关注。

在本研究中，我们应用假病毒试验评估了在疫苗接种者血清样本内，针对 SARS-CoV-2 原始株（PT）以及针对 Omicron 亚型变异株 BA.1、BA.1.1、BA.2、BA.2.12.1、BA.3、BA.4 和 BA.5 的中和抗体滴度。接种者已接种三剂灭活病毒疫苗（中国广泛接种的两种疫苗之一：克尔来福和BBIBP-CorV），三剂蛋白亚单位疫苗 ZF2001（使用二聚体受体结合结构域[RBD]作为抗原）或两剂克尔来福和 ZF2001 加强针。

在每个接种组中，针对所测全部 Omicron 亚型变异株的中和抗体滴度均显著低于针对 PT 株的相应滴度，这一发现表明 Omicron 亚型变异株出现大量免疫逃逸。中和滴度下降与刺突蛋白突变相关。对 BA.1.1 和 BA.2 的中和作用与对 BA.1 的中和作用相似（在1.5倍内）。对 BA.2.12.1（与BA.2相比，其RBD中有额外L452Q突变）的中和作用低1.4~1.7倍。

在每个接种组中，针对 BA.4 和 BA.5 的中和抗体滴度比针对 BA.2 亚型变异株的滴度低2.1~2.6倍，而 BA.4 和 BA.5 是目前南美洲主要流行的亚型变异株，而且有可能成为下一个全球流行的亚型变异株。这一发现表明，与 BA.2 亚型变异株的 RBD 相比，RBD 中的两个突变（L452R和F486V）导致目前基于 PT 序列设计的疫苗诱导产生的抗体中和效率较低。

为了制定更好的 ZF2001 疫苗接种策略，我们在接种者接种第三剂疫苗后1个月采集了样本。之后根据第二剂和第三剂的间隔期将该组再分成三个亚组：1个月、2个月和4~6个月（长间隔期亚组）。此外，为了检测长间隔期亚组接种 ZF2001 疫苗后，中和抗体的持久性，我们在接种第三剂后4~7个月采集了血清样本。

我们发现中和抗体滴度随着第二剂和第三剂间隔期的延长而增加，尤其是针对 Omicron 亚型变异株。与第二剂和第三剂间隔期1个月的接种者相比，在间隔期4~6个月的接种者体内，针对 PT 株的中和抗体滴度达到近10倍，针对所有 Omicron 亚型变异株的中和抗体滴度达到约30倍（P<0.001）。

长间隔期亚组接种者针对所测全部 Omicron 亚型变异株均为100%血清反应阳性。在长间隔期亚组接种最后一剂疫苗后6个月采集的样本中，针对所有亚型变异株的中和抗体滴度和血清反应阳性率均高于在短间隔期亚组接种最后一剂疫苗后1个月采集的样本。

异源加强组针对 PT 株和所有 Omicron 亚型变异株的中和抗体滴度均高于接受三剂相同灭活疫苗的组。然而，在针对 BA.2、BA.2.12.1、BA.4 和 BA.5 亚型变异株的应答相对于针对 PT 株的应答的降低倍数方面，异源加强组大于灭活疫苗组。这一发现表明这些亚型变异株在 RBD 中有更多突变，这导致了免疫逃逸。

新变异株的快速出现使得变异株特异性疫苗的研发变得困难。我们的研究结果表明，为现有疫苗制定更好的疫苗接种策略可能有助于提高针对 Omicron 亚型变异株的中和水平。因为 ZF2001 疫苗包含蛋白亚单位，抗原集中在 RBD 上，因此接种该疫苗后，可通过多剂加强针和免疫成熟方法提高针对 Omicron 亚型变异株的中和抗体滴度。然而，为了更好防止当前亚型变异株（尤其是BA.4和BA.5）和未来可能流行的亚型变异株的免疫逃逸，研发更新版疫苗作为加强针仍有必要。

论文链接：

https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMc2206900

转自：生物世界

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