中华神经外科杂志, 2021,37(1)肖丹, 席天舒.
摘要
开展临床研究应在研究起始阶段进行科学的研究设计。基于临床实践发现的"临床问题"更多地关注临床决策需求，而不是临床研究的科学设计需求。所以，在临床研究的目的、对象、内容等方面，"临床问题"的表述往往不够清晰、准确，导致基于"临床问题"时常无法获得清晰的临床研究思路。因此，从发现"临床问题"到开展"临床研究"，需要以"临床科学问题"作为桥梁，既准确表述临床需求，又从科学研究的视角采用科学设计的逻辑对临床需求进行梳理和分解。"临床科学问题"的提炼由临床工作者主导、临床研究方法学工作者配合完成。提炼"临床科学问题"主要分为四个步骤：提出"临床问题"、确定研究目的、寻找恰当可行的临床研究方法、将"临床问题"分解为几个维度。其中，不同的研究方法在因果关系的论证强度、数据采集的难易程度方面有所差异，所以应综合考虑研究设计的科学性、可投入的各种资源等多方面因素，从而选择恰当的临床研究方法。
一、本文的目的和作用
作为临床研究方法学领域的工作人员，会经常接到来自临床工作者的各类咨询，咨询的问题涉及临床研究工作的方方面面，其中大部分问题可以归纳为：对收集的临床相关数据如何进行统计学分析、采用哪些统计学检验方法、统计学软件的结果如何解读等数据分析层面的具体问题，以及如何恰当、准确地表述研究设计、研究方法、统计学方法等论文撰写层面的问题。
然而，一项科学合理的临床研究往往不是在数据采集完成之后才开始考虑如何分析数据，而是需要在研究起始阶段就进行科学的研究设计[]。科学的研究设计，就像建造大楼的夯实地基，其重要性不言而喻。
现实情况是，大多数临床工作者未接受过系统的临床研究方法学培训，对于如何开展临床研究工作多是一知半解，缺乏系统、清晰的临床研究设计思路。在申请临床研究课题、开展临床研究工作及撰写临床研究论文时，其研究设计经常受到质疑，甚至导致课题申请失败、临床研究停滞、论文遭到拒稿等等。
因此，了解并掌握临床研究设计和实施的基本原则及方法，对于提高临床工作者的科研能力、促进临床研究工作的高质量开展具有非常重要的现实意义。
术业有专攻，学习、掌握并熟练运用非本专业的理论体系，对于任何行业均非易事。为了便于神经外科医生更好地理解临床研究方法学的相关知识，本文尽量避免枯燥的理论堆砌，而是基于神经外科临床研究的实例，采用深入浅出的方式，向神经外科的临床工作者介绍如何科学、规范、高效地开展临床研究工作。
二、基于"临床问题"准确提炼"临床科学问题"
(一)什么是"临床科学问题"，其与"临床问题"有何异同
"临床问题"多来源于临床实践且服务于临床诊疗的需要，即临床工作者发现临床工作中需要解决的问题，之后采用科学的方法开展研究、回答该问题。典型的"临床问题"通常以临床决策为目的，例如"胶质母细胞瘤采用哪种治疗方案效果更佳"[]。然而，由于"临床问题"更多地关注临床决策需求，而不是临床研究的科学设计需求。因此，在临床研究的目的、对象及内容等方面，"临床问题"的表述往往不够清晰、准确，导致基于"临床问题"时常无法获得清晰的临床研究思路，无法直接开展临床研究。所以，从发现"临床问题"到开展"临床研究"需要架设一个桥梁，既能准确地表述临床需求，又能从科学研究的视角采用科学设计的逻辑对临床需求进行梳理和分解。
"临床科学问题"正是连接"临床问题"和"临床研究"的桥梁。例如，针对上述"临床问题"，可以提炼出的"临床科学问题"是"成年胶质母细胞瘤患者，采用A治疗方案或采用B治疗方案时，哪种治疗方案的患者生存期更长、术后并发症的发生率更低"。基于该"临床科学问题"，可以很清晰地梳理出"临床研究"的目的、对象、干预措施、分组方法及观察指标等，为顺利开展"临床研究"提供清晰的研究思路。
(二)如何提炼"临床科学问题"
通常情况下，"临床科学问题"的提炼由临床工作者主导、临床研究方法学工作者配合完成。提炼"临床科学问题"主要分为以下四个步骤：提出"临床问题"→确定研究目的→寻找恰当可行的临床研究方法→将"临床问题"分解为几个维度。下文将对各步骤分别阐述。
1．提出"临床问题"：
这是"临床研究"的起始环节，主要基于临床工作者的实践经验，发现临床诊疗过程中需要明确结论以及存在争议或尚无确定性结论的问题。例如"胶质母细胞瘤采用哪种治疗方案效果更佳"。
该步骤通常由临床工作者独立完成。
2．确定研究目的：
根据临床诊疗的时间顺序，可将"临床研究"的目的分为四类：分析病因、评价诊断方法效果、评价干预措施效果及分析疾病的预后情况。
提出"临床问题"后，应分析该问题主要关注临床诊疗的哪个环节，并将该"临床问题"按照研究目的进行分类。"临床问题"：如"长期饮酒人群是否更易患颅内动脉瘤"主要关注病因，其研究目的可以归类为"分析病因"；如"基于某影像学特征是否可以判定胶质瘤的病理级别"主要关注诊断，其研究目的可以归类为"评价诊断方法的效果"；如"胶质母细胞瘤采用哪种治疗方案效果更佳"主要关注治疗，其研究目的可以归类为"评价干预措施的效果"；如"胶质母细胞瘤患者的预后与哪些因素有关"主要关注预后，其研究目的可以归类为"分析疾病的预后情况"。
该步骤通常由临床工作者主导，临床研究方法学工作者配合完成。
3．寻找恰当可行的临床研究方法：
临床研究的方法多样且各具特色，不同研究目的常用的临床研究方法详见表1。
需要注意的是，研究目的与研究方法之间并非一一对应的关系，即针对某一个研究目的有时可采用多种研究方法。例如，研究目的是"评价干预措施效果"时，对于"临床问题"如"胶质母细胞瘤采用哪种治疗方案效果更佳"，理论上来讲可采用"随机对照试验"，也可采用"非随机对照试验"。
不同的研究方法在因果关系的论证强度、数据采集的难易程度、可行性等方面有所差异。例如，与"随机对照试验"相比，"非随机对照试验"的优点是数据采集难度较低、可行性较高，缺点是因果论证强度较低。因此，并不能简单地评价哪种方法更优，而应综合考虑时间、人力、物力及财力等多方面因素，选择恰当的、可行的临床研究方法。
该步骤通常由临床工作者主导，临床研究方法学工作者配合完成。
4．将"临床问题"分解为几个维度：
本环节需要基于拟采用的临床研究方法梳理出拟开展的"临床研究"的研究对象、研究分组、干预措施、结局指标及研究方法等。通过本环节，即可将关注临床决策的"临床问题"转化为关注临床研究科学设计的"临床科学问题"。
通常情况下是基于PICOS原则[]进行"临床问题"的分解，即：Participants(研究对象)、Intervention(干预措施)或Exposure(暴露因素)、Control(对照)、Outcome(结局)、Study design(研究设计)。例如，"临床问题"："胶质母细胞瘤采用哪种治疗方案效果更佳"，可进行如下分解：Participants是"成年胶质母细胞瘤患者"，Intervention是"A治疗方案"；Control是"B治疗方案"；Outcome是"生存期"和"术后并发症"；Study design是"非随机对照研究"。
该步骤通常由临床工作者主导，临床研究方法学工作者配合完成。
(三)是否所有的"临床问题"均可转化为"临床科学问题"
需要注意的是，将"临床问题"转化为"临床科学问题"，其目的是更加科学、准确地定义"临床研究"的各个环节，以提高"临床研究"的可行性。然而，在临床实践中经常会遇到研究对象难以获取，干预措施、暴露因素及结局指标无法明确定义，现有的技术条件无法准确采集研究所需的数据等情况，这些情况将严重影响"临床研究"的科学性和可行性，甚至导致无法顺利开展该"临床研究"。这种情况下，"临床问题"就无法转化为科学、可行的"临床科学问题"。即并非所有的"临床问题"均可转化为"临床科学问题"，进而开展科学、可行的"临床研究"。
例如，"临床问题"："脑膜瘤的切除程度与肿瘤的形态是否有关"，解决该"临床问题"需要对肿瘤的形态进行明确的定义和分类；但是，由于肿瘤的形态常不规则，导致准确定义和分类其形态可能存在较大困难。如果研究因素无法准确定义，那么该"临床研究"的科学性和可行性就会大幅降低。这种情况下，该"临床问题"就不具备转化为"临床科学问题"以及进一步开展"临床研究"的可行性。
三、常见的临床研究方法简介
选择恰当可行的临床研究方法是提炼"临床科学问题"的重要环节。根据研究目的、研究内容、研究方法的因果论证强度及研究的时间顺序等，可将临床研究方法进行不同的分类。本文不拘泥于具体的分类标准，着重介绍各种临床研究方法的特点和主要用途。
(一)横断面研究
横断面研究是在特定的时间范围内，调查目标人群某种疾病的患病情况、疾病与某些因素或特征的关系。该方法主要用于初步展示现状和规律，为寻找疾病的病因或影响因素奠定基础。
例如，如果研究目的是了解"垂体腺瘤患者的临床特征及患病的影响因素"，可采用横断面研究的方法，以某个时间范围内、某一家或几家医院的神经外科患者作为研究对象，描述垂体腺瘤患者各项临床特征的分布情况，并比较垂体腺瘤患者与非垂体腺瘤患者的各种暴露因素(如年龄、性别、身体质量指数等)之间是否存在差异。
横断面研究的主要优点是易于开展；主要缺点是因果关系的论证强度较低，无法得到确定性的因果关系结论。
(二)病例对照研究
病例对照研究是通过比较病例组与对照组对于某因素的暴露情况，探讨暴露因素与疾病之间的关系。该方法主要用于分析暴露因素与疾病之间是否可能存在因果关系以及关联的强度，也可用于评价药物或治疗措施的有效性、安全性和预后因素等。
例如，如果研究目的是分析"颅内动脉瘤手术治疗后复发的影响因素"，可采用病例对照研究的方法，以动脉瘤手术治疗后复发的患者作为病例组，以动脉瘤手术治疗后未复发的患者作为对照组，调查研究对象对于各种可能的影响因素的暴露史，通过比较两组研究对象对于各种因素的暴露率，分析动脉瘤手术治疗后复发的影响因素以及各因素与复发的关联强度。
病例对照研究的主要优点是易于开展，适用于罕见病的病因研究，尤其是多种病因的探索性研究；主要缺点是较难避免研究对象的回忆偏倚，并且较难准确判断暴露因素与疾病的先后顺序。
(三)队列研究
队列研究是通过比较暴露于某因素人群与未暴露人群的发病情况或疾病预后情况，分析暴露因素与疾病或预后之间的关系。该方法的主要用途与病例对照研究类似，但两种方法的分组依据不同，病例对照研究的分组依据是"是否发生了结局事件"；队列研究的分组依据是"是否暴露于研究因素"。
例如，如果研究目的是分析"颅内动脉瘤手术治疗后复发是否与饮酒有关"，可采用队列研究的方法，以动脉瘤手术治疗后饮酒的患者作为暴露组，以动脉瘤手术治疗后未饮酒的患者作为对照组，随访观察手术后一定时期内研究对象是否复发，通过比较两组研究对象的复发率，分析饮酒与动脉瘤手术治疗后复发是否相关及其关联强度。
队列研究的主要优点是可避免回忆偏倚，论证因果关系的能力强于病例对照研究，可直接计算发病率或死亡率，可同时研究一种因素与多个疾病或多个预后指标的关系；主要缺点是组织实施较为困难，需要耗费较多的人力、物力和财力，容易产生失访偏倚，且不适合研究发病率很低的疾病或发生率很低的结局事件。
(四)诊断试验
诊断试验是通过比较待评价诊断方法与金标准诊断方法对于相同研究对象的诊断结果，分析待评价诊断方法的真实性、可靠性和收益等。诊断该试验主要用于评估疾病的诊断方法，为临床选择可行、灵敏、准确及可靠的诊断方法提供科学依据。
例如，如果研究目的是分析"基于某影像学特征是否可以判定胶质瘤的病理级别"，可采用诊断试验的方法，基于待评价的影像学特征、金标准诊断方法分别判断患者的病理级别，计算待评价的影像学特征作为诊断方法时的灵敏度、特异度、符合率等指标，对该方法进行综合评估。
在进行诊断试验时，应采用盲法进行比较，研究对象不仅应包括待诊断疾病的患者和健康人，还应包括未患该疾病的其他患者以及未患该疾病但在临床上容易与该病混淆的其他患者。
(五)随机对照试验
随机对照试验是采用随机的方法，在试验组和对照组施加不同的干预措施，通过比较两组的结局，评价干预措施的效果。该方法主要用于探讨和比较某种药物或治疗措施对疾病的治疗和预防效果，为临床决策提供科学依据。
例如，如果研究目的是分析"胶质母细胞瘤采用哪种治疗方案效果更佳"，可采用随机对照试验的方法，将胶质母细胞瘤患者随机分为两组或多组，每组采用不同的治疗方案，通过比较各组的结局发生率(如有效率)或结局指标的数值，评估不同治疗方案的效果。
随机对照试验的主要优点是可有效控制各类偏倚，研究结果的真实性强、外推性强及作为证据的级别高；主要缺点是组织实施较为困难，需要耗费较多的人力、物力及财力，且存在潜在的伦理学问题。
(六)非随机对照试验
非随机对照试验与随机对照试验的研究设计、用途类似，二者的主要区别是非随机对照试验不要求对研究对象进行随机分组。
例如，如果研究目的是分析"胶质母细胞瘤采用哪种治疗方案效果更佳"，可采用非随机对照试验的方法，按照就诊医院的不同，将患者分为两组或多组，每组(即每个医院)采用不同的治疗方案，通过比较各组的结局发生率(如有效率)或结局指标的数值，评估不同治疗方案的效果。
非随机对照试验的主要优点是组织实施相对较容易，且研究需要的样本量小于随机对照试验；主要缺点是较难保证各组研究对象的主要临床特点、主要预后因素等均衡可比，进而可能导致研究结果出现偏差。
(七)其他对照试验
除了上述的随机对照试验、非随机对照试验，在开展临床研究时还可根据实际情况，选择其他类型的对照试验，例如单病例随机对照试验、交叉对照试验、前后对照试验、历史性对照试验、序贯试验、实效性随机对照试验等[]。
不同的研究设计类型其应用条件也不相同，具体可参见相关的临床流行病教材和专著。
四、总结
基于临床实践发现"临床问题"，进而将其转化为满足临床研究科学设计要求的"临床科学问题"，这是理清思路、顺利开展临床研究的重要前提。不同的研究方法在因果关系的论证强度、数据采集的难易程度方面有所差异，应综合考虑研究设计的科学性、可投入的各种资源等多方面因素，平衡研究的科学性和可行性，选择恰当的临床研究方法。
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