中华医学科研管理杂志, 2023,36(1) 鲁欣欣, 焦文姣, 马琳颖, 等.
摘要目的
提出提高医疗机构内肿瘤领域研究者发起的临床研究项目质量的相关措施建议。
方法
通过文献研究、比较研究结合研究者发起的临床研究项目实施与管理实践，分析医疗机构内肿瘤领域研究者发起的临床研究现状及项目管理面临的挑战。
结果
肿瘤领域研究者发起的临床研究开始占有越来越重要的地位，但因资金不足、缺乏有效监管导致其质量相对企业申办的临床研究较差，面临着缺少临床研究专业人才、部分机构伦理审查不规范、临床研究经费不足、质量管理体系不完善等4个方面挑战。
结论
各医疗机构应立足于肿瘤相关临床研究实际需求，加强人才培养、建立电子化信息管理平台、加大项目支持力度、强化科研监管、深化风险防范意识，提高研究者发起的临床研究质量。
我国癌症具有发病率高、病死率高、疾病负担沉重等特征，这使恶性肿瘤成为我国主要的公共卫生问题之一。据统计，2020年全球新发癌症1 929万人，其中我国457万人，占比23.7%；全球癌症死亡996万人，其中我国300万人，占比30%。高质量的临床研究数据可以为肿瘤预防、诊断、治疗提供循证证据，从而降低癌症发病率和死亡率。研究者发起的临床研究(Investigator－Initiated Trial，IIT)因资金不足、缺乏有效监管等原因导致研究数据可靠性参差不齐，规范肿瘤领域研究者发起的临床研究从而提高研究质量迫在眉睫。本文通过文献研究、比较研究结合研究者发起的临床研究项目实施与管理实践，总结肿瘤领域研究者发起的临床研究面临的挑战并提出针对性的对策，以期为医疗机构建立规范的临床研究管理体系、细化临床研究管理办法提供参考。
肿瘤领域研究者发起的临床研究现状
1.1 国内肿瘤领域研究者发起的临床研究占有越来越重要的地位
在我国药物临床试验登记与信息平台检索关键词"肿瘤"，汇总2017—2021年立项的肿瘤相关新药临床试验(Investigational New Drug，IND)共2 322项；IIT数据来自美国临床试验数据库，检索关键词"肿瘤"，资助者类型"个人、大学、组织"，汇总2017—2021年我国发布的肿瘤相关IIT共4 064项；近五年我国肿瘤领域IIT与IND数量对比如图1所示，从总体看，肿瘤临床研究数量逐年上升，其中大部分为IIT，国内肿瘤领域研究者发起的临床研究占有越来越重要的地位。但随着国家药品审评审批制度的改革，我国对新药注册临床试验的管理逐步规范，近年来肿瘤领域IIT同比增长率低于IND同比增长率(图2)，因此医疗机构加强对研究者发起的临床研究规范化管理迫在眉睫。
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1.2 我国肿瘤领域研究者发起的临床研究数量和质量与国际领先国家差距明显
截至2022年9月，全球共计92 752项肿瘤临床研究在ClinicalTrials.gov注册，其中大部分为研究者发起的临床研究。美国注册的肿瘤临床研究数量共计42 225项，占全球注册肿瘤临床研究数量的45.52%，稳居全球第一；我国注册的肿瘤临床研究数量共计11 046项，占全球注册肿瘤临床研究数量的11.91%。美国有研究结果的肿瘤临床研究为10 367项，占全球有结果的肿瘤临床研究数量的80.07%；而我国有研究结果的肿瘤临床研究仅为458项，占全球有结果的肿瘤临床研究数量的3.54%。如图3、图4所示，从数据对比来看我国肿瘤领域研究者发起的临床研究数量和质量与美国仍有较大差距，但已经成为研究数量排名第二的国家，且中美总量超过其他国家研究数量之和。
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肿瘤领域研究者发起的临床研究面临的挑战
目前，我国为积极推动肿瘤领域科技创新和研究成果转化，成立了国家肿瘤临床医学研究中心，各中心与其研究网络成员单位共同搭建有助于肿瘤临床研究人员学术交流和资源共享的平台。此外，行业内部成立了胸部肿瘤研究协作组、胃肠肿瘤临床研究协作组、乳腺癌临床研究协作组等学术团体，旨在促进肿瘤领域临床研究的合作与交流，提升各亚专科肿瘤的临床诊治水平。截至2022年9月，我国含肿瘤专业的药物临床试验机构793家，其中肿瘤专科医院47家。然而相较于以注册为目的肿瘤临床试验，肿瘤IIT项目在方案设计、数据管理、经费保障、研究的质量保证和质量控制等方面还有较大提升空间。
2.1 规范实施肿瘤领域IIT项目的高素质专业人才和管理人才缺乏
肿瘤领域IIT项目顺利开展需要肿瘤学、临床药学、护理学、生物信息学、流行病与卫生统计学等多学科专业人才密切合作，而目前我国的临床研究方法学学科建设仍处于初步探索阶段，缺少临床研究专业人才。癌症生物学的发展导致癌症药物研发向评估靶向药物转变，要求医学科研工作者在临床试验设计时采用新的方法[]。由于肿瘤患者个体差异大、临床软指标多，近十年来肿瘤临床研究方案中的数据安全监察计划、数据安全监察委员会在国内外备受关注。若研究者未及时更新培训，则会在研究方案设计时忽视这一方面，从而影响临床研究质量。从我国实际情况和文献总结分析[]，大部分地区临床研究方法学的人才储备、临床研究技术支撑远远不够，学历教育和继续教育中缺乏对临床医生临床研究能力的培养。
研究者发起的肿瘤相关临床研究与其他临床研究既有共性，也有特殊性[]，肿瘤治疗除了要设法延长病人的生命，更要关注病人的生存质量，涉及到复杂的伦理问题，需要项目管理人员对此深入研究和格外关注。然而，目前医疗机构内IIT管理模式不够成熟，缺乏规范的临床研究管理体系[]，存在科研管理人员少、任务重及对科研管理人员重使用轻培养、激励机制不完善等问题[]。因此，迫切需要加强临床研究管理的理论建设、学科建设以夯实基础，医疗机构、申办者、研究者、项目管理者多方形成合力，共同促进肿瘤领域IIT规范、高质量发展。
2.2 部分机构伦理审查不规范且研究者伦理意识参差不齐
目前，肿瘤领域IIT项目的伦理审查[]主要依据《涉及人的生物医学研究伦理审查办法》，工作流程以《药物临床试验伦理审查工作指导原则》为范本。针对肿瘤患者新药临床试验中伦理风险表现形式多样的问题，药师参与伦理审查可更好地保护受试者权益[]，而部分机构的伦理审查过程中未见药师参与，伦理审查质量不高。鉴于肿瘤领域IIT研究对象主要为长期与癌症做斗争的肿瘤患者，伦理审查过程应更严格规范。初始审查应严格审核方案的科学性和社会价值以避免低质量的重复研究及对肿瘤患者的过度医疗，严格审核研究者资质以确保有足够能力确保肿瘤患者安全及研究结果的准确可靠；跟踪审查应重点关注不良事件的发生、有无方案违背或偏离及知情同意书修改等可能影响肿瘤患者权益的情况。然而，由于医疗机构伦理监管体系不完备，导致伦理委员会标准操作规程不完善、IIT跟踪审查不到位情况时有发生[]。
研究者的伦理意识、临床研究能力和水平等直接影响整个临床试验过程的实施，研究者能力的提高是临床试验质量保证和受试者权益保护的关键[]。新冠肺炎疫情客观上使肿瘤临床研究在受试者保护方面面临着新的挑战，例如：知情同意受限、访视困难、安全评估受干扰等[]，对研究者的伦理意识和受试者保护能力有更高的要求。而一些研究者出于自身利益的考虑，为使项目顺利完成、研究结果符合预期，有意识忽视试验中发生的不良事件，极大损害了肿瘤患者权益，也削弱了公众对临床研究的信任[]。因此，需要在后续培训中重点强化肿瘤领域IIT研究者的伦理意识。
2.3 IIT资助力度影响研究者的兴趣及方案执行
美国临床肿瘤学会、美国国立卫生院等学术组织给予肿瘤临床研究开展充分的资金支持，我国的希思科临床肿瘤学研究资金会资助肿瘤领域临床研究项目，但相较于美国，整体上我国对肿瘤领域IIT资助力度还略显不足。没有充足的经费保障、专门人员配备不齐全，在项目实施过程中发生方案偏离或方案违背的可能性增加，例如未严格按照入排标准纳入癌症患者、在筛查和随访等阶段减少医学检查项目或观察频次，很难把肿瘤临床研究做好。对于制药公司资助的IIT，在质量控制、研究结果的公正性、研究结果发表等方面的自主性有待提高[]。此外，由于肿瘤患者免疫力低、病情瞬息万变，更应注重风险控制，而有限的资金直接影响肿瘤科IIT项目的商业保险购买，使受试者和研究人员面临风险。
医疗机构IIT资金不足导致研究人员的研究兴趣和热情低下。曹烨[]等临床研究专家对我国医疗机构IIT管理现状的调查显示，在设立资金支持IIT发展的医疗机构中，有意参加IIT项目的医务人员比例高达95%，未设立专项资金支持的医疗机构中，有兴趣参与研究的医务人员比例为83.4%。参与肿瘤IIT项目的医务人员兴趣和热情低下，将直接影响医务人员精力的投入，可能导致临床试验现场实施过程中执行、判断标准不统一，对肿瘤患者主观症状、生命体征和实验室检查结果发现处理不及时，严重影响临床研究的质量和研究数据结果的可靠性。
2.4 质量管理体系不完善导致研究质量难以保证
IIT是注册临床试验的有效补充，不少癌症患者参加IIT项目能够通过应用新药或新的治疗方式延长生存期并提高生存质量。然而，由于某些肿瘤药物临床试验产生的医疗纠纷造成了一定程度的负面影响，使得部分肿瘤患者对于是否能够参加IIT项目处于迷茫状态，在一定程度上阻碍了我国抗肿瘤新药研发的进程。因此，完善IIT管理体系、提高研究质量刻不容缓。目前，医疗机构IIT项目的服务和管理工作大部分集中在药物临床试验机构或科研管理部门，少有医疗机构设置单独的临床研究管理部门对项目进行专门管理。药物临床试验机构对企业申办的临床试验的管理大多已形成了成熟管理体系，对于IIT项目的统筹管理，照搬药物临床试验管理模式却不适合肿瘤IIT临床研究的实际，且增加研究者负担；科研管理部门更加侧重于临床研究项目的立项和结题管理，由于缺乏人力、技术等条件不能组织有效地抽查、稽查以保证肿瘤相关IIT项目质量。
肿瘤领域提高研究者发起临床研究质量的对策
3.1 加强人才培养，为临床研究高质量发展增活力
积极开展临床研究培训，加强对研究者和项目管理者的研究方法学和伦理知识培训。可参照国内领先单位临床研究人才培养模式，如北京大学设立"临床研究方法学"专业，取得研究生学位点，培养临床研究方法学人才；暨南大学设置临床试验管理专业，培养临床试验的管理人才。肿瘤临床研究的方案设计必须符合学科特点，研究者必须是本领域的专家，能够充分知晓目前某种肿瘤的病因、诊治现状、试验药物的药理作用、疗效和主要不良反应，了解该疾病前沿进展，为整个研究设计符合科学性原则打下坚实基础。医疗机构应立足本单位实际，从全局出发，制定并实施培养医务人员临床研究思维能力的可操作性策略，注重对临床科研能力的培养，如建设临床研究通识教育培训体系、构建临床研究多学科教与学团队、设计模块化临床研究培训知识体系、加强临床研究创新思维能力提升模块建设等，以加强对人才的培养，为临床研究高质量发展增添活力。
3.2 建立医疗机构内IIT电子信息化管理平台，为IIT发展赋能
各医疗机构可参照美国哈佛医学院丹娜法伯/哈佛癌症中心(DF/HCC)的临床研究"全流程、中心化"管理模式[]，有效整合机构内资源，建立医疗机构内IIT电子信息化管理平台，对临床研究数据实现集中化的电子数据库和随机系统管理[]，为IIT发展赋能。研究者可线上发起项目的立项、启动、暂停、结题申请，通过IIT管理平台及时上报不良事件、研究方案或知情同意书变更申请，按系统提示提交相关资料，避免遗漏。临床研究学术委员会及伦理委员会专家利用平台及时线上反馈意见，强化对项目的科学性审查及伦理审查，双盲审查研究方案，规避人情审查，杜绝学术腐败或医疗机构内研究项目垄断。为促进政府经费支持的高质量肿瘤临床研究项目受试者顺利招募和快速入组，依托单位可通过信息管理平台宏观调控机构内并行的同类临床研究数量，避免因肿瘤患者不足而造成项目停滞。IIT电子信息化管理平台与财务系统、样本库管理系统联动，避免重复劳动，提高研究者及管理者工作效率，节约人力、物力。设立研究者线上伦理知识培训、测试考核模块，将机构内部的临床研究标准操作规程嵌入平台各个模块中。
3.3 加大IIT项目资金支持力度，营造积极的临床研究氛围
医疗机构内相关方应提高对IIT的重视，立足医疗机构科研发展实际需求，适当加大对肿瘤领域IIT项目的资金投入，政府经费支持的肿瘤临床研究项目，依托单位可给予配套资金支持，助力高质量IIT项目的开展。在机构内部对于研究者发起的干预性临床研究，由临床研究管理部门组织评估，若高风险研究项目应强制购买保险，确保受试者的安全和权益，保障临床研究项目实施过程中的医疗安全，解决研究者的后顾之忧。例如，新型抗肿瘤药物相关可逆性后部脑病综合征，因其临床表现缺乏特异性[]，除了要求研究者在临床研究中格外重视，该类项目的保险购买也是不可或缺的。另外，对IIT项目验收优秀的研究者及团队给予额外奖励，营造机构内积极向上的临床研究氛围。
3.4 完善IIT管理体系，做好IIT项目的统一集中分类管理
IIT项目管理作为医疗机构科研管理的新兴领域，各单位在实际管理工作中往往是摸着石头过河，需要加强顶层设计。2020年作者所在医院制定了《研究者发起的临床研究管理办法》并贯彻实施，成效初显，医院于ClinicalTrials.gov注册的临床研究数量显著提高(图5)，其中2021年27项，截至2022年10月20日注册44项。为更好地利用医院资源，规范临床研究管理，医疗机构应设立或指定明确的临床研究管理部门，授权其对医疗机构内IIT事物的全面管理；成立临床研究管理委员会，对临床研究进行整体把控和监管，并负责签署相关协议。临床研究管理部门应职能清晰、权责分明，组织内部人力资源科学、合理配置，对机构内的IIT项目统筹规划，按照项目的风险级别集中分类管理，管理和服务支持覆盖IIT项目方案设计、立项材料准备、科学与伦理审查、合同审核、启动会、过程质控、数据收集与管理、统计分析、结题归档的全过程。尤其是机构内研究者发起的肿瘤相关临床研究，应高度警惕，若涉及到新型抗肿瘤药物或新的治疗方法，在安全性问题尚未被完全认识的情况下，项目管理时应特别关注不良反应的监测[]。IIT管理部门与临床研究管理委员会协同，共同制定机构内临床研究标准操作规程、临床研究方案撰写模板、知情同意书模板，细化IIT管理办法，加强对IIT项目全链条的质量管理和服务支持，促进医疗机构内IIT项目的规范、高质量发展。
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展望
2021年9月9日，国家卫生健康委员会正式发布了《医疗卫生机构开展研究者发起的临床研究管理办法(试行)》，第一批于2021年10月1日在北京市、上海市、广东省和海南省试点实施，第二批于2022年6月1日在河北省、辽宁省、浙江省、山东省、湖南省、重庆市以及四川省试点实施。山东省为积极稳妥推进全省医疗卫生机构开展的由研究者发起的临床研究规范管理试点工作，制定了《山东省医疗卫生机构临床研究规范管理试点工作实施方案(试行)》，明确提出通过建立行政和技术监督体系、完善医疗卫生机构管理体系、建立临床研究源数据管理体系、加强研究者培训和技术支撑等举措，推动临床研究高质量发展。国家级管理办法和省市试点实施方案的出台，体现了政府对IIT项目管理的重视，作为省临床研究质量控制中心，山东第一医科大学第一附属医院(山东省千佛山医院)定紧密依托国家医学研究登记备案信息系统，对试点医疗卫生机构开展的临床研究进行全周期监管和服务，在上级部门和医疗卫生机构共同努力下，高质量地做好本省IIT的规范化管理试点工作，形成临床研究规范管理的山东模式并向全国推广，助力我国临床医学创新逐步走上优质、高效、规范的可持续发展道路。
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