雷公藤红素靶向降低缺血性中风后星形胶质细胞中Nrf2介导的氧化应激

【写在前面】：本期推荐的是由南方医科大学南方医院麻醉科、广东省湛江市湛江市中心人民医院麻醉科、中国中医科学院中药研究所青蒿素研究中心等研究团队合作近期发表于Journal of Pharmaceutical Analysis (IF14.026）的一篇文章，揭示雷公藤红素靶向Nedd4降低缺血性中风后星形胶质细胞中Nrf2介导的氧化应激。

【题目及作者信息】

Celastrol targeting Nedd4 reduces Nrf2-mediated oxidative stress in astrocytes after ischemic stroke

【摘要】（阅读原文为主）

中风是全球第二大死亡原因，而氧化应激起着至关重要的作用。雷公藤红素在几种疾病中表现出强大的抗氧化属性；然而，它是否会影响脑缺血再灌注损伤（CIRI）中的氧化作用尚不清楚。本研究旨在确定雷公藤红素是否可以减少CIRI过程中的氧化损伤，并阐明其潜在机制。在这里，我们发现雷公藤红素通过上调核因子E2相关因子2（Nrf2）来减轻CIRI的氧化损伤。使用炔基标记的雷公藤红素和液相色谱-串联质谱法，我们发现雷公藤红素直接与神经表达的发育下调4（Nedd4）结合，然后从星形胶质细胞中的Nedd4释放Nrf2。Nedd4通过K48连接的泛素化促进Nrf2的降解，从而有助于CIRI中星形细胞活性氧的产生，而这被雷公藤红素显著阻断。此外，通过抑制氧化应激和星形胶质细胞活化，雷公藤红素有效地将神经元从轴突损伤和细胞凋亡中拯救出来。我们的研究发现，Nedd4是雷公藤红素的直接靶点，雷公藤红素通过抑制Nedd4和Nrf2之间的相互作用和减少CIRI中Nrf2的降解，对星形胶质细胞发挥抗氧化作用。

图文摘要

【前言】

中风是全球第二大死亡原因，占总死亡人数的11.6%（95%的不确定性区间为10.8%-12.2%），在过去二十年中，死亡人数一直在增长。缺血性中风约占所有病例的87%。目前，急性缺血性中风的两种主要治疗策略是静脉溶栓和血管内血栓切除术，这有助于快速恢复大脑的血流。在再灌注过程中，阻塞的脑血管再通会增加葡萄糖和氧气水平，从而导致脑缺血再灌注损伤（CIRI），从而恶化患者的症状和结果。不幸的是，很少有药物对CIRI表现出令人满意的神经保护作用，因此研究缺血性中风的有效治疗方法至关重要。

雷公藤红素是从中药雷公藤中提取的一种天然生物活性化合物。几项研究表明，雷公藤红素具有多种生物活性，包括抗氧化、抗肥胖、抗炎和抗癌活性。雷公藤红素显示出巨大的临床应用潜力，目前有两项临床试验正在招募健康志愿者来评估雷公藤红素的安全性（NCT05413226和NCT0541322）。雷公藤红素可通过增加抗氧化酶（超氧化物歧化酶（SOD）和谷胱甘肽过氧化物酶（GPx）、上调抗氧化蛋白[核因子E2相关因子2（Nrf2）、沉默信息调节因子2相关酶1（SIRT1）和SIRT3]、降低丙二醛（MDA）、诱导型一氧化氮合酶（iNOS）和环氧合酶2（COX-2）来抑制氧化应激. 通过防御氧化损伤，雷公藤红素在治疗许多神经退行性疾病方面显示出巨大的潜力，如阿尔茨海默病（AD）、帕金森病（PD）和亨廷顿舞蹈症（HD）。迄今为止，几项研究表明，雷公藤红素通过直接与高迁移率族盒1（HMGB1）结合，增强小胶质细胞/巨噬细胞的M2极化，并减少神经元凋亡，从而减弱CIRI。然而，很少有研究探讨雷公藤红素是否能减轻CIRI诱导的氧化应激或靶向中枢神经系统（CNS）中的其他细胞类型。

【结果部分】

1.雷公藤红素显著减少短暂性大脑中动脉闭塞（tMCAO）小鼠的脑梗死面积。

2.雷公藤红素可减轻脑缺血再灌注损伤（CIRI）后的氧化应激。

3.雷公藤红素通过上调核因子E2相关因子2（Nrf2）减轻氧化损伤。

4.雷公藤红素通过降低星形胶质细胞中核因子E2相关因子2（Nrf2）的泛素化来降低氧化应激。

5.抑制核因子E2相关因子2（Nrf2）削弱了雷公藤红素对星形胶质细胞的抗氧化作用。

6.雷公藤红素与神经表达的发育下调因子4（Nedd4）结合，并抑制星形胶质细胞中核因子E2相关因子2（Nrf2）的泛素化。

7.敲低神经表达的发育下调4（Nedd4）通过减少核因子E2相关的泛素化来减轻氧化应激因子2（Nrf2）。

8.神经元表达的发育下调4（Nedd4）催化核因子E2相关因子2（Nrf2）的K48连接的泛素化。

【结论与讨论】

总之，我们的数据表明，雷公藤红素显著抑制了CIRI后ROS的积累，并在缺血性中风患者的治疗中显示出巨大的潜力。我们发现雷公藤红素通过上调星形胶质细胞中的Nrf2来减弱氧化。雷公藤红素直接与Nedd4结合，并抑制Nedd4和Nrf2之间的相互作用，从而减少Nrf2的K48连接的泛素化。我们确定Nedd4是一种未被识别的Nrf2 E3连接酶，并阐明了雷公藤红素调节Nrf2的新机制。这些发现提供了令人信服的证据，证明雷公藤红素是寻找缺血性中风治疗策略的一种有前途的候选药物。

转自：“如沐风科研”微信公众号

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