Nature：抑制蛋白menin在白血病中显示出早期前景

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题目：The menin inhibitor revumenib in KMT2A-rearranged or NPM1-mutant leukaemia

期刊：Nature

IF：69.504

发表时间：2023年3月15日

通讯作者单位：德克萨斯大学安德森癌症中心

DOI：https://doi.org/10.1038/s41586-023-05812-3

主要内容：

以基因KMT2A重排或NPM1基因突变为特征的白血病取决于蛋白脑膜蛋白。在一项首次人体试验中，menin 抑制剂 revumenib 的严重不良反应最小，并且在这些类型的白血病患者中显示出有希望的临床活性。

研究设计：menin抑制剂Revumenib的开放标签I期试验。

人群：68 名患有复发或难治性急性白血病的儿童或成人。

目的：KMT2A重排或NPM1突变型白血病的安全性和初步疗效。

分析：最小严重毒性;30%的完全缓解率，血细胞计数完全或部分恢复。

结论：这些数据为急性白血病中通过抑制menin提供了临床活性的第一个证据。

与编码蛋白KMT2A（调节DNA-蛋白质复合染色质）的基因重排相关的急性白血病很难治疗，因为它们通常对目前可用的疗法具有抗药性。KMT2A重排的癌症占急性白血病的10%，可发生于任何年龄1.NPM1 基因突变是成人急性髓系白血病中最常见的遗传改变。尚无专门批准用于KMT2A重排或NPM1突变急性白血病的靶向治疗。

核支架蛋白menin与KMT2A的相互作用促进参与白血病发展的基因的表达，从而驱动白血病两个亚群的疾病2–4.动物研究的证据表明，破坏这种相互作用可能导致疾病消退。作者评估了revumenib（以前称为SNDX-5613）的安全性和初步疗效，这是一种有效和选择性地抑制menin-KMT2A相互作用的化合物，用于复发或难治性急性白血病患者。

共有68名晚期急性白血病患者在参与试验期间每天口服两次雷夫美尼。作者评估了治疗安全性，为II期试验确定了推荐剂量，并测量了revumenib对骨髓细胞中白血病相关基因表达的影响。作者还评估了60名接受治疗的个体中revumenib的活性，这些个体患有KMT2A重排或NPM1突变型白血病。使用急性白血病的标准反应标准评估对治疗的反应（图1a）。

Revumenib治疗与最小的严重毒性相关。在治疗后53%的KMT2A重排或NPM1突变白血病患者的骨髓样本中未检测到白血病细胞。此外，这些个体中有30%都缺乏可检测到的白血病细胞，并且血细胞计数完全或部分恢复（图1b）。作者发现白血病细胞在一些接受治疗的人中分化为健康血细胞的迹象。

这是急性白血病中menin抑制的安全性和临床活性的第一个证据。因此，Menin抑制可以为患有以前几乎总是致命的疾病的个体带来希望。

应在单独的 KMT2A 重排白血病患者和 NPM1 突变白血病患者队列中单独或与其他疗法联合评估 revumenib 的安全性和有效性。编码menin的基因已被证明在白血病中发生突变，阻止抑制剂结合并导致癌症复发。第二代menin抑制剂的设计，避免与已鉴定的突变位点相互作用，或瑞弗美尼与其他疗法联合使用，可以降低耐药的可能性。Menin抑制可用于其他类型的白血病和Menin依赖性癌症。这项研究证明了基因转录的治疗靶向潜力，并证明了靶向支架蛋白的基本原理，这些支架蛋白被证明是癌症开发机制中的脆弱点。

原文链接：https://www.nature.com/articles/s41586-023-05812-3

转自：“生物医学科研之家”微信公众号

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