Nature：脑组织中的基因表达和表观遗传调控共映射

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题目：Spatial epigenome–transcriptome co-profiling of mammalian tissues

期刊：Nature

IF：69.504

发表时间：2023年3月15日

通讯作者单位：耶鲁大学

DOI：https://doi.org/10.1038/s41586-023-05795-1

主要内容：

DNA-蛋白质复合物染色质的基因表达和特征在小鼠或人脑的组织切片中以高空间分辨率绘制在一起。这种空间分辨技术能够检查复杂哺乳动物组织中的时空动力学和基因表达的调节。

分析完整组织切片中细胞中RNA转录本的表达 - 这种方法称为空间转录组学— 使许多基因表达的空间映射成为可能。一种空间转录组学方法，涉及将组织的一部分划分为网格，其中RNA转录本根据其网格像素进行条形码编码实现了RNA和某些蛋白质的组合定位。这种条形码方法还能够标记所谓的表观遗传特征，统称为表观基因组。这些包括DNA开放（可访问）区域景观的特征以及对DNA-蛋白质复合物染色质的特定修饰，这些修饰在不改变潜在序列的情况下调节基因表达。染色质中组蛋白的化学修饰以及染色质对转录因子蛋白的可及性是表观遗传调控的重要方面。研究人员现在可以绘制染色质可及性图或组蛋白修饰在各种组织中。然而，一个关键目标是能够在同一组织中逐个像素地联合分析表观基因组和全转录组（即所有表达的RNA转录本）。作者现在展示了基因表达的谱分析，以及在人类和小鼠脑组织中细胞水平上分析染色质可及性或组蛋白修饰。

为了共同分析表观基因组和转录组，作者应用了之前开发的条形码策略。并将空间转录组学与测量染色质可及性的技术相结合或组蛋白修饰。作者将这些技术应用于胚胎和幼年小鼠大脑以及高度复杂的人脑结构（称为海马体）的部分。为了增加可以高分辨率映射的区域，作者开发了一种条形码设备，可以将组织切片分成10，000个像素，每个像素的尺寸为20微米。该设备可以覆盖约16平方毫米的区域，几乎是单细胞分辨率。

使用作者的联合分析方法，作者检查了表观遗传状态与基因表达之间的因果关系。作者检测并可视化了幼年小鼠大脑中表观遗传调控元件与靶基因之间的21，417个统计学显着相关性。将作者的技术应用于胚胎和幼年小鼠的大脑表明，表观遗传特征的空间模式，而不是各种基因的表达，在某些大脑区域的发育过程中持续存在。作者的数据还表明，表观遗传调控与幼年小鼠大脑不同区域的基因表达以意想不到的方式相关，并且各种表观遗传特征可以合作调节基因表达（图1）。

空间多组学技术——用于生成几种生物分子或修饰的空间分辨剖面的技术——是空间生物学中信息量最大的工具之一，可能很快被许多生物和生物医学研究领域采用。它们可以应用于各种组织类型，以产生表观遗传和转录状态的空间图。这些方法与人类疾病有关，其中细胞的状态和组织至少部分地被表观遗传机制改变;这些疾病包括癌症、糖尿病、自身免疫性疾病和神经退行性疾病。

作者的空间多组学技术基于将短DNA序列作为条形码传递到组织切片的每个网格像素（此处为20μm）。在幼年小鼠大脑的大多数区域中，每个像素包含多个细胞，但有些像素每个仅覆盖一个细胞核，因此产生单细胞数据点。将作者的空间多组学方法与成像技术（例如在同一组织上进行多重免疫荧光或荧光原位杂交）相结合，可以准确识别和区分每个像素中的单个细胞。最近开发的计算算法也有助于在同一像素中分离细胞，以便在单细胞水平上实现表观基因组和转录组的组合映射。

下一步是将作者的技术应用于其他组织类型，包括健康和患病的肝脏、心脏、肺和胰腺切片。看看作者的技术是否可以应用于福尔马林和石蜡中保存的样品也将很有趣 - 这是临床生物库中最常见的组织保存形式。

原文链接：https://www.nature.com/articles/s41586-023-05795-1

转自：“生物医学科研之家”微信公众号

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