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题目：Microglia-mediated T cell infiltration drives neurodegeneration in tauopathy
期刊：Nature
IF：69.504
发表时间：2023年3月8日
通讯作者单位：华盛顿大学
DOI：https://doi.org/10.1038/s41586-023-05788-0
主要内容：
对携带蛋白质tau--阿尔茨海默病的一个标志--的小鼠的分析显示，免疫细胞协作推动tau介导的神经退行性，而已经在临床上使用的药物可以对抗这种衰退。
被称为T细胞的免疫细胞长期以来一直被认为是脑部免疫的参与者，除非是在极少数情况下，部分原因是它们无法穿透血脑屏障的教条式想法。然而，在过去20年中，人们已经清楚地看到，适应性免疫系统（T细胞是其主要部分）确实在人脑中发挥作用。Chen等人在《自然》杂志上撰文，描述了T细胞在神经退行性中的作用。作者的工作意味着需要修改对大脑适应性免疫的看法。
阿尔茨海默病的特点是细胞外淀粉样β（Aβ）蛋白和tau蛋白的细胞内聚集物在大脑中的积累。但是，尽管这些蛋白都被认为是该疾病的标志，大脑萎缩只与tau蛋白的积累高度相关，而不是与Aβ的沉积。tau蛋白是否会在周围的细胞中触发一种特定的反应，从而推动萎缩？Chen和他的同事通过使用有Aβ沉积或tau聚集（称为tau病）的小鼠来直接解决这个问题，但两者都没有。
越来越多的证据表明，在神经变性的小鼠模型和阿尔茨海默病患者中存在炎症性免疫反应。因此，作者将注意力集中在免疫细胞上，作为tau特异性神经变性的可能驱动因素。他们从有Aβ沉积的小鼠和tauopathy小鼠的大脑中分离出免疫细胞，并使用单细胞RNA测序法分析这些细胞--这是一种根据细胞表达的基因来识别细胞类型的无偏见方法。该分析显示，两种模型中都有12种免疫细胞群，其中tauopathy小鼠大脑中的T细胞比Aβ沉积小鼠的多。
Chen等人通过检查小鼠和死于阿尔茨海默病的人的大脑切片验证了这一发现。组织染色显示，T细胞积聚在海马和tauopathy小鼠的恩托拉皮层，以及人类的上额回。这些区域涉及学习和记忆，并且是tau积累的热点地区。这种分布表明，T细胞对tau有反应，并可能诱发神经元损伤，导致与阿尔茨海默氏症相关的认知缺陷。
T细胞有很多类型，从杀死被免疫系统标记的细胞的CD8+T细胞，到抑制免疫反应的调节性T细胞。因此，对T细胞的亚型和状态的了解是确定它们在脑萎缩中的潜在作用的关键。作者在检查他们的测序数据时发现，与有Aβ沉积的小鼠相比，tauopathy小鼠携带了更多潜在的有害T细胞亚型--活化的CD8+效应T细胞。随着大脑中tau数量的增加，这些细胞开始显示出衰竭的迹象，这是一种功能失调的状况，长期被激活的T细胞会失去其正常能力。数据还显示，这些T细胞是单一父本的克隆，这表明该细胞已经增殖（一种激活的迹象），以回应一个特定的因素。
当T细胞的受体与另一个细胞呈递的抗原（非自身蛋白片段，或经修饰的自身蛋白片段）结合时，T细胞被激活。什么细胞可能在tauopathy小鼠中呈递抗原？对大脑的常驻免疫细胞--小胶质细胞的检查显示，这些动物中的许多小胶质细胞已经采取了与疾病相关的状态，或者已经激活了触发免疫反应的信号通路。最重要的是，这些小胶质细胞表达MHC II分子，这是抗原呈递机制的一个关键组成部分，并且在tauopathy小鼠的大脑切片中与CD8+T细胞非常接近。此外，体外实验表明，将小胶质细胞和T细胞与外来抗原一起培养会导致T细胞增殖。
这些基本上是描述性的结果导致Chen等人假设小胶质细胞和T细胞合谋驱动脑萎缩以应对tau病（图1）。为了测试这一假设，他们给tauopathy小鼠提供了一种药物或一种抗体，分别导致了小胶质细胞或T细胞的死亡。如果在神经变性发展时给予这两种细胞耗竭治疗，会导致大脑萎缩明显减少，并减少tau的有害影响的迹象。此外，T细胞耗竭导致记忆和学习的各种测试的表现接近正常。为了支持T细胞和小胶质细胞相互作用的观点，小胶质细胞的耗竭减少了大脑中的T细胞数量，而T细胞耗竭使小胶质细胞恢复到更像无病大脑中的状态。
在人类中耗尽整个免疫细胞群可能是不可行的，但调节免疫反应可能是一种选择。研究人员给tauopathy小鼠注射了抗PD-1抗体，这种抗体在临床上被用于癌症免疫治疗，因为它能引起连锁反应，导致T细胞激活。短期的抗PD-1治疗增加了调节性T细胞的比例，而调节性T细胞可以抑制活化的T细胞，长期的抗PD-1治疗减少了神经退行性和tau的积累，这在其他研究中已经得到证实。然而，Chen等人没有调查抗PD-1治疗是如何影响认知的，这一点需要在动物模型中确定，然后才能在人身上测试任何类似的方法。然而，这些研究结果提供了对CD8+效应性T细胞和免疫抑制性调节性T细胞在神经退行性疾病中相互作用的深入了解。
Chen及其同事的工作为越来越多的研究提供了补充，表明大脑中的特化T细胞不仅对生理功能至关重要，而且在衰老和神经退行性中具有调节和毒性作用。然而，许多问题仍然存在。例如，T细胞是进入大脑的新移民，还是来自履行生理作用并居住在特定脑龛的细胞？是否可以调整T细胞以对抗疾病，同时保留其在大脑中的有益功能，这需要调查。
大脑中抗原呈递的机制是什么？通常情况下，抗原呈递和T细胞激活发生在淋巴结中，这个过程涉及旁系抗原呈递细胞，但Chen等人指出了小胶质细胞的作用--这种细胞类型在抗原呈递方面不如其他细胞类型有效。他们主要提供相关的数据来支持这一建议，为不确定性留下了空间。也许有一个小胶质细胞的亚群或状态被赋予了强大的抗原呈递技能。另外，居住在大脑边界的称为巨噬细胞的特殊免疫细胞可能有助于呈现抗原。第三种可能性是其他细胞向调节性和CD8+T细胞呈现抗原。
T细胞在黄疸病中，以及更普遍地在老化和神经变性过程中识别什么抗原？它们可能是病毒，因为T细胞已被证明能识别阿尔茨海默病患者脑脊液中的病毒抗原，而且大型流行病学研究广泛地将病毒抗原与神经退行性联系起来。T细胞还能识别一种叫做α-synuclein的促病蛋白，这种蛋白在帕金森病中形成聚集，也许这表明细胞能识别tau本身。而且T细胞还能与许多其他类型的抗原结合。一个迅速扩大的工具集，包括抗原识别方法，应该有助于澄清大脑的免疫过程，改变我们对大脑老化和神经退化的理解。
原文链接：https://www.nature.com/articles/s41586-023-05788-0
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