论文ID
题目：Fumarate induces vesicular release of mtDNA to drive innate immunity
期刊：Nature
IF：69.504
发表时间：2023年3月8日
通讯作者单位：科隆大学、剑桥大学
DOI：https://doi.org/10.1038/s41586-023-05770-w
论文ID
题目：Macrophage fumarate hydratase restrains mtRNA-mediated interferon production期刊：Nature
IF：69.504
发表时间：2023年3月8日
通讯作者单位：都柏林圣三一大学
DOI：https://doi.org/10.1038/s41586-023-05720-6
主要内容：
被称为线粒体的细胞器含有它们自己的DNA和RNA。现在已经发现延胡索酸分子能够触发这些核酸释放到细胞膜中，异常地激活炎症。
虽然线粒体经常被称为细胞的动力室，但这些细胞器也可以作为控制生理过程的信号枢纽。其中一个信号途径是控制炎症。Zecchini等人和Hooftman等人在《自然》杂志上写道，延胡索酸（一种在线粒体中作为代谢过程的中间物产生的分子）会触发特定的炎症相关途径的激活。他们的发现对癌症和炎症性疾病有影响。
含有双链DNA的病毒可以通过cGAS-STING途径在细胞液中被检测到。相比之下，细胞液中的病毒双链RNA被RIG-I和MDA5依赖的线粒体抗病毒信号（RIG-I/MDA5-MAVS）途径感知，该途径的组成部分被固定在线粒体的外膜上。这两种途径都导致编码一种叫做干扰素-I（IFN-I）的信号蛋白的基因转录，这种信号蛋白激活免疫系统以介导抗病毒反应。
值得注意的是，线粒体含有自己的环状双链DNA，称为mtDNA，它被转录为线粒体RNA（mtRNA），随后被翻译为产生携带能量的ATP分子所需的蛋白质。mtDNA和mtRNA从线粒体释放到细胞膜，可以通过cGAS-STING和RIG-I/MDA5-MAVS途径激活IFN-I依赖的抗病毒免疫力。当细胞被病原体（如流感病毒或结核分枝杆菌）感染时，就会发生这种情况，从而引发mtDNA的释放。它也可能发生在放疗期间，放疗会产生mtDNA的断裂，因此导致短mtRNA的转录，并释放到细胞膜中。
Zecchini等人和Hooftman等人现在揭示了延胡索酸在mtDNA和mtRNA依赖的炎症中的作用（图1）。延胡索酸通过延胡索酸水解酶转化为苹果酸盐。这两个小组都观察到，延胡索酸水合酶的药理或遗传抑制增加了延胡索酸的细胞内水平，这激活了RIG-I/MDA5-MAVS途径。
Zecchini及其同事发现延胡索酸也激活了cGAS-STING通路，尽管Hooftman等人发现，抑制STING的活性或沉默cGAS的表达对炎症没有影响。这种差异的原因并不完全清楚。一个简单的解释可能是延胡索酸在不同的细胞类型中有不同的影响，因为Zecchini等人使用的是肾脏细胞，而Hooftman等人研究的是称为巨噬细胞的免疫细胞。
mtRNA或mtDNA如何能从线粒体中逃脱，并通过细胞器的两层膜进入细胞膜？以前的工作表明，BAX和BAK蛋白产生了释放mtRNA的孔隙，尽管这一过程是否涉及延胡索酸尚不清楚。此外，线粒体会释放出线粒体衍生的小囊泡（MDVs），这些小囊泡从细胞器的膜上萌发出来。蛋白SNX9促进了这种囊泡脱落过程，降低SNX9的水平可以减少缺乏富马酸水解酶活性的细胞的细胞膜中的mtDNA数量。延胡索酸可能通过MDVs诱导mtDNA的释放吗？
Zecchini和他的同事对这一途径可能的作用提出了一个解释。以前的研究表明，延胡索酸可以通过与特定的半胱氨酸残基结合来修饰蛋白质--一个称为琥珀化的过程--Zecchini等人证明延胡索酸会引发线粒体中琥珀化蛋白质的快速积累。他们认为，也许线粒体蛋白的琥珀化在某种程度上推动了MDVs的形成。mtRNA是否也能通过这一途径排出，还有待观察。
Hooftman等人对核酸如何逃逸提出了另一种解释--延胡索酸引发了线粒体膜上电势的增加，这可能与mtDNA或mtRNA的释放有关。他们表明，增加线粒体膜电位导致mtRNA的释放，并诱导巨噬细胞中干扰素的表达。另一项研究表明，某些线粒体蛋白的损失损害了线粒体-膜的完整性和内部结构，导致mtDNA的释放增加。如果膜完整性所需的线粒体蛋白被延胡索酸琥珀化，那么这两个小组的假说就可以结合起来。
延胡索酸积累可导致mtDNA或mtRNA的释放以刺激干扰素，这一发现对癌症有影响。阻止延胡索酸水合酶发挥作用的突变在一种被称为遗传性莱姆病和肾细胞癌（HLRCC）的癌症中被发现。IFN-I信号的存在是 "热 "肿瘤（已被免疫细胞浸润的肿瘤）的标志，在涉及富马酸水解酶突变的HLRCC中经常观察到免疫浸润。免疫浸润与免疫疗法的反应性相关。因此，有趣的是，在治疗上调用mtDNA和mtRNA的释放是否能引起免疫浸润，以改善癌症对免疫治疗的反应。
这对炎症性疾病也有影响。例如，自身免疫性疾病系统性红斑狼疮（SLE）的特点是高浓度的IFN-I依赖性炎症和血浆中循环的mtDNA增加。Hooftman等人发现，与健康人相比，SLE患者血液中延胡索酸水合酶的活性受到抑制，但延胡索酸水合酶活性的降低是否是这些人的炎症的原因，还有待观察。
这两项研究一起扩大了我们对线粒体如何介导免疫反应的理解。未来的研究应该检查延胡索酸的积累是否可能驱动与IFN-I依赖性炎症有关的众多疾病--从系统性红斑狼疮到遗传性疾病，如Aicardi-Goutières综合症。生物学家还将毫无疑问地询问延胡索酸水平是否与其他热肿瘤的免疫浸润相关。
原文链接：
https://www.nature.com/articles/s41586-023-05770-w
https://www.nature.com/articles/s41586-023-05720-6
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