原文题目：Cumulative burden of 144 conditions, critical care hospitalisation and premature mortality across 26 adult cancers
通讯作者：Alvina G. Lai
隶属单位：伦敦大学学院健康信息学研究所
DOI：https://doi.org/10.1038/s41467-023-37231-3
癌症存活期是一个独特的时期，因个体和人群而异。全国癌症幸存者联盟使用癌症幸存者一词来表示曾经被诊断出患有癌症的人，无论他们在疾病过程中的哪个阶段。根据一项系统评价，最广泛使用的定义将癌症存活视为从诊断点开始的阶段。生存阶段继续对实施有效政策构成挑战，以确保个人福祉的各个方面都得到照顾，因为现在的重点从癌症治疗转移到管理长期副作用。欧洲癌症患者联盟建议需要对生存率进行更多研究，以返回有关治疗后期副作用和随后发生癌症的风险的数据，以帮助为长期随访护理指南提供信息。然而，缺乏系统的方法来生成有关晚期发病率的数据见解，这部分是由于在建立各种疾病的参考表型目录方面存在局限性，这种方式可以推动跨条件和临床专业的可扩展数据分析。随着人口、疾病不可知论、高临床粒度的健康记录的可用性，现在可以开发一个表型组范围的晚期发病率系统图谱，以造福患者。
经验证的电子健康记录表型目录随时可用但尚未应用于人口水平的数据集，以估计晚期发病率的总体负担及其对所有主要癌症类型和癌症治疗预后的影响。这种真实世界的数据驱动见解可能对生存护理产生最大的影响，并可能为临床实践指南提供信息。癌症幸存者可能希望医疗保健系统能够从其他“像他们这样的患者”的大量先前数据中学习并为最有可能为患者带来益处的健康策略提供信息。国家癌症登记和分析服务局发布了大量关于癌症及其治疗的报告然而，这些报告并不以患者为中心，因为它们并不专注于了解癌症以外的患者。对非癌症合并症的大规模分析有限。其中许多疾病是可以治疗的，但是，它们仍然对发病率和过早死亡有很大影响。例如，超过10%的癌症患者不是死于癌症，而是死于心脏病。鉴于这些后果，预防、识别和治疗疾病的积极方法是在进行癌症治疗之前从癌症诊断点开始。
该研究使用常规收集的电子健康记录中的真实世界数据，通过表型组镜头解决了癌症幸存者晚期发病率的风险和预后信息的未满足需求。具体目标是：（1）估计癌症幸存者和对照组以及社会经济剥夺状况中跨越144个器官系统的12种健康状况的总负担，（2）估计26种癌症类型，10种治疗暴露和3种化疗药物类别的健康状况累积负担，（4）使用回归分析检查发生晚期疾病的风险， （5）按癌症类型和治疗暴露估计重症监护入院的负担，（6）估计因特定健康状况而损失的超长寿命，以及开发有效的可视化以提供大量可操作的信息。这项综合研究旨在填补癌症生存护理中与识别可能从晚期发病率筛查和治疗中受益的患者有关的重要空白。有证据表明，由于过度诊断，对癌症幸存者进行过度筛查可能会导致更多伤害，因此，我们的结果可能会为生存筛查指南提供信息，以将筛查限制在预后可以从早期发现中受益的患者，并促进最需要筛查的患者坚持筛查。
在过去的几十年里，癌症治疗的进步提高了总体生存率。然而，治疗改善并没有消除晚期不良事件，癌症或治疗相关的后遗症继续威胁着生存。这项研究以多种方式提供了新的见解。据我们所知，目前还没有任何研究对26种成人癌症的单个队列中的健康状况和治疗相关发病率的影响进行全面评估，其规模利用了来自公共医疗保健系统的多个相关健康记录来源。我们采用了不同形式的可视化，以一种允许识别可操作模式的方式有效地呈现大量数据。采用利用开放获取电子健康记录表型的框架，我们不仅系统地描述了144种病症的表型组累积负担，而且重要的是，癌症诊断组，治疗方式，化疗药物类别和社会经济地位之间的差异程度。癌症幸存者晚期不良事件的总体负担远远超过在匹配对照中观察到的事件几个数量级。详细了解癌症幸存者的晚期发病率可能有助于这些疾病的早期诊断，其中许多是可以治疗的。
与对照组相比，所有年龄段的癌症幸存者的血液和免疫疾病或感染负担大幅增加。在查看26个癌症诊断组时，心血管（高血压，冠心病，心肌梗塞和心力衰竭）和内分泌问题（糖尿病，甲状腺功能减退或亢进）也很常见。通过监测、流行病学和最终结果计划进行的一项美国研究发现，11% 的癌症患者不是死于癌症，而是死于心血管疾病。高血压和糖尿病可能导致动脉粥样硬化风险升高，导致心肌梗塞或中风。我们发现，使用生物反应调节剂或免疫疗法、植物生物碱、蒽环类药物或烷化剂治疗与高血压负担增加有关。高血压控制不佳可能导致化疗引起的心力衰竭进一步受损。一项随机试验表明，使用饮食、运动和限制钠进行强化生活方式干预对降低难治性高血压患者的血压有益，表明癌症康复环境中的结构化干预可以有效降低血压，而不会产生抗高血压药物副作用的风险。
晚期发病率的表现因最初的癌症诊断而异。脑癌患者经历了癫痫和颅内高压的高负担。患有白血病等血液系统恶性肿瘤的患者经历了粒细胞缺乏症、血小板减少症和败血症的高负担。然而，在肝癌患者中，高血压、肝脏感染以及肝纤维化和肝硬化是突出的。就治疗效果而言，暴露于放化疗会导致肌肉骨骼问题和风湿表现。我们发现，暴露于放化疗的患者经历了骨质疏松症、骨关节炎和类风湿性关节炎的高负担。此外，用激素化疗药物治疗可能会加剧骨质流失。超过42%接受雄激素剥夺治疗的前列腺癌患者在两年后经历了骨质疏松症。使用芳香化酶抑制剂和卵巢抑制治疗乳腺癌可有效减少复发，然而，在13%的患者中发现骨质疏松症。同样，使用另一种芳香酶抑制剂来曲唑治疗与 9% 患者的骨折发生率增加有关。其他形式的化疗可能通过间接的全身效应引起骨损伤。辅助环磷酰胺、甲氨蝶呤和氟尿嘧啶治疗有助于绝经前乳腺癌患者的“化学去势”或绝经提前和快速骨质流失。到第二年，9。5%的患者在腰椎出现骨质流失，4。6%的患者在股骨颈出现骨质流失。除化疗外，放疗可能会加重对骨组织的损伤。辐射暴露通过影响小梁结构来损害骨质量，这与骨髓的脂肪细胞浸润平行，以改变影响整体骨质量的微环境的组成。减轻癌症引起的骨质流失可以通过减少破骨细胞活性来实现，破骨细胞是吸收和去除骨骼的特化细胞。唑来膦酸（双膦酸盐）治疗也可以降低骨质流失的风险。
该研究结果可能会为从癌症诊断点开始优化协调护理的方法提供信息。许多癌症幸存者觉得他们的生活被癌症彻底改变了。英格兰目前约有1万人被诊断出患有癌症，预计到8年这一数字将上升到3万人。我们和其他人已经表明，癌症幸存者继续面临重大的健康挑战，这些挑战本可以在生存期内得到管理或避免。英国国家癌症幸存者倡议（NCSI）强调，需要有一个证据基础，说明幸存者可能面临的长期后果，以解决服务提供方面的差距。NCSI提出的主要行动包括（1）支持患者做出有关治疗方案的决定，（2）促进癌症康复以防止可避免的健康后果，（3）为患者提供量身定制的护理计划，（4）使患者能够通过改变生活方式来自我管理自己的病情，以及（5）在积极治疗阶段和生存期内评估和监测治疗后果。
癌症患者的随访通常发生在医院门诊环境中，然而，一项系统评价表明，初级和二级保健随访在发病率和患者健康方面没有差异，尽管作者警告不要数据质量差。因此，护理路径可以有效地采用协调护理方法来减轻医院门诊活动的负担。全科医生是英国患者的主要接触点，通过充分的培训，低风险随访可以由全科医生主导，尽管要做到这一点，需要有一个教育和培训计划，初级和二级保健之间的良好双向沟通，个性化的治疗和管理计划，以及激励。例如，美国国家卫生与临床优化研究所 （NICE） 前列腺癌指南建议对初级保健进行随访，并主动监测前列腺特异性抗原动力学。尽管如此，医疗保健提供者之间的协调护理可能会在信息交换和护理连续性方面带来额外的挑战。对 400 多份文件的定性内容分析确定了 70 个与癌症患者初级和二级护理相关的通信项目。值得注意的是，这些文件通常包含不太相关的信息，而信件很少包括有关治疗意图，治疗方案或患者对所提供信息的反应的信息。作者的结论是，信件不是根据患者的需求量身定制的，也不是为了相互交流而写的。
许多癌症幸存者的生活质量仍然很差，因为癌症治疗的毒性会导致新的慢性病出现。例如，我们观察到患者心血管疾病负担沉重，这表明需要有效的策略来降低心血管风险。美国心脏协会（AHA）提出了一种多模式解决方案，其中包括识别心功能不全高风险患者并利用心脏康复（即规范性运动，行为干预和心脏危险因素调整）。重要的是，AHA指南强调了识别可能从多模式心脏康复中受益的患者的策略。关于哪种癌症疗法可能使患者患心功能不全的风险更高，人们的共识有限。然而，美国临床肿瘤学会指南声明，当心脏处于治疗区域时接受高剂量蒽环类药物或放疗的患者，或使用低剂量蒽环类药物治疗加上存在两个或多个心血管危险因素或心脏功能受损的患者，应考虑增加风险。我们还观察到宫颈癌患者的尿失禁负担很高。放化疗会带来削弱盆底肌肉的额外风险，从而导致尿失禁等问题。抗胆碱能药物可用于治疗膀胱控制问题，从而改善幸存者的心理健康和整体生活质量;然而，必须注意确定抗胆碱能药物的潜在禁忌证。总的来说，这些发现强调了跨专业、多学科参与作为生存期间护理标准的重要性。
就优势而言，这项研究使用基于人群的健康记录，提供详细的细节、统计能力和长期随访。据我们所知，这是对癌症幸存者晚期发病率的最大研究，它利用了多种环境（初级保健、二级保健、癌症登记处和死亡登记处）的健康信息，从而可以准确确定全科医生和医院管理的疾病。其次，我们分析了144种癌症类型、26种治疗暴露和10种化疗药物类别的<>种健康状况的累积负担，以揭示疾病趋势的异质性，这些异质性以前在使用一次一种疾病的小规模研究中可能被低估了。我们提供单一疾病水平的累积负担估计，而不是返回疾病复合的估计值;后一种方法可能会掩盖重要的变化。第三，我们应用了一致的方法来估计累积负担，这些负担解释了竞争风险（生存环境中的一个重要考虑因素），允许跨癌症类型和治疗暴露进行交叉比较。我们没有量化累积发病率（许多流行病学研究中通常使用的指标，仅考虑第一个事件），而是采用累积负担方法来量化事件的总负担。第四，我们返回了有关风险（回归分析）和预后（寿命损失年数）的信息。对144种健康状况提供了超额寿命损失估计，使医疗保健从业者和政策制定者能够识别有立即干预风险的个人。第五，我们探讨了社会经济剥夺对疾病负担和过早死亡的影响，这可能为针对服务不足的个人进行有针对性的监测和干预的举措提供信息。第六，英国采用公共资助的医疗保健系统，这意味着这项研究的结果可以转化为具有类似经济和医疗保健系统的其他国家。
承认有几个限制。癌症登记数据不完整，对于某些变量来说是不够的。肿瘤分级和分期数据高度缺失，无法分析其对晚期发病率的影响。没有关于癌症疾病状态的信息。我们尚未研究化疗或放疗剂量对晚期发病率的影响。我们没有评估处方数据，也没有评估晚期发病率治疗对生存结局的影响。我们没有考虑开具可以最大限度地减少癌症治疗副作用的药物（即心脏保护药物），因为我们无法获得医院处方药。由于数据不足，我们没有考虑种族。
随着癌症幸存者人数的持续增长，疾病和治疗水平的估计对于优化健康和护理干预措施变得越来越重要。为了解决幸存者管理方面的差距，美国癌症协会（ACS）概述了三个优先领域：（1）提供个性化信息和从癌症诊断开始的转诊，（2）实施新的干预措施，以及（3）实施幸存者的常规需求评估。鉴于幸存者慢性病的高负担以及这些病症对死亡率的影响，未来的研究可以集中在通过药物或促进生活方式改变（即戒烟努力）来识别和管理这些疾病。通过使用处方药治疗晚期疾病的多药治疗在癌症幸存者中很常见。未来的研究可以集中在调查多药治疗对药物依从性的影响，以及药物不良事件和药物-药物或药物-疾病相互作用的风险。为了实现一个高效的生存护理系统，我们建议在出院后进行涉及初级和二级护理随访的跨部门护理对于在不影响护理质量的情况下最大限度地减少不必要的干预至关重要。
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