Acta Pharmaceutica Sinica B：粘着斑蛋白在骨骼和疾病中的作用

导读

骨骼系统包括骨骼、关节、肌腱、韧带和其他元素，在身体塑造、支持和运动、保护内脏器官、产生血细胞和调节钙磷代谢方面发挥着广泛的作用。骨质疏松症和骨折、骨关节炎、类风湿性关节炎和椎间盘退变等骨骼疾病的患病率随着年龄的增长而增加，导致疼痛和行动不便，并在全球范围内造成巨大的社会和经济负担。粘着斑蛋白(FAs)是由细胞外基质(ECM)、整合素、细胞内细胞骨架和其他蛋白质组成的大分子集合体，包括kindlin、talin、vinculin、paxlin、pinch、Src、FAK和整合素连接蛋白激酶(ILK)等蛋白质。FA作为连接细胞外基质和细胞骨架的机械连接，通过影响不同的自外向内和由内向外的信号通路，在细胞与环境的通讯中起关键作用，并调控骨骼系统中不同细胞的细胞附着、扩散、迁移、分化和机械转导等重要过程。该综述旨在整合FA蛋白在骨骼系统健康和疾病中的作用的最新知识，并着重于骨骼疾病的特定分子机制和潜在的治疗靶点。

论文ID

题目：Roles of focal adhesion proteins in skeleton and diseases

译名：粘着斑蛋白在骨骼和疾病中的作用

期刊：Acta Pharmaceutica Sinica B                                       

IF：14.91

发表时间：2023.3

通讯作者单位: 华中科技大学

DOI号：https://doi.org/10.1016/j.apsb.2022.09.020

主要内容

骨骼系统由骨骼、关节、肌腱、韧带等组成，加上骨骼肌约占成人体重的60%~70%。全身的骨骼有不同的连接方式，包括直接连接，如联合、联合软骨和椎间盘，也有间接连接，包括关节和韧带。骨骼肌是骨骼系统的动力单位，通过肌腱与骨骼相连。在神经系统的控制下，骨骼肌收缩并拉动骨骼，产生机械性运动。此外，骨骼系统还具有其他基本功能，包括支持体重、保持身体姿势和形状、保护内脏器官、充当造血器官以及储存钙和磷等矿物质。这些功能是基于骨骼系统中微环境、细胞外基质(ECM)和不同种类的细胞，如间充质干细胞(MSC)、成骨细胞、破骨细胞、骨细胞、软骨细胞、椎间盘细胞等之间的动态平衡而实现的。随着年龄的增长和微环境的改变，骨骼系统中的细胞数量和质量下降，细胞的增殖、存活、迁移和分化等生物学行为紊乱。这些变化会导致骨骼疾病和紊乱，包括骨质疏松症、骨关节炎和椎间盘退变，并严重损害人们的健康和生活质量。

粘着斑蛋白与信号转导

FA是一种细长的扁平结构(约50 nm厚，300-500 nm宽，1e5 mm长)，可包含2000多种蛋白质。由于FA在不同种类的细胞中从微环境接收的输入信号不同，单个FA的分子组成和功能也有很大的差异。然而，所有的脂肪酸都有一个由大约60种蛋白质组成的结构核心。此外，它们都整合了整合素跨膜(TM)受体，并被肌动蛋白应激纤维结合。整合素是异二聚体的I型TM受体，由a和b亚基的非共价结合组成。在脊椎动物中，有18个a和8个b亚基，它们结合成24个不同的整合素，表现出不同的表达谱，识别不同的配体。根据细胞外配体的识别特征，整合素可分为四个亚类：胶原蛋白、RGD基序、白细胞特异性和层粘连蛋白受体。整合素a亚基由N-末端配体结合的胞外区(包括b-螺旋桨头部、大腿、膝部、CARF-1E2)、TM螺旋和C-末端细胞质尾部组成。整合素b亚基也由上述三部分组成，其胞外结构域包括BA、杂交区、丛/信号素/整合素(PSI)、表皮生长因子(EGF)1e4和b-尾区。整合素b亚基的胞质尾部有两个结合基序(NxxY或NPxY)，可与不同的FA蛋白相互作用。它们以三种不同的构象存在：弯曲闭合的、扩展闭合的和扩展开放的。这三种构象具有不同的配体结合亲和力。在弯曲闭合构象中，a和b整合素的胞外结构域指向膜，两个亚基的小腿结构域和TM螺旋相关联，配体结合部位关闭。在延伸-闭合构象中，a和b亚基的胞外结构域远离膜，但其他结构域保持封闭，整合素仍然表现出较低的配体结合亲和力。在扩展开放的构象中，头盔结构域的进一步开放导致其他结构域的分离，整合素表现出高的配体结合亲和力。整合素从弯曲-闭合/延伸-闭合到延伸-开放的构象转变可称为整合素的活化。

FA蛋白和信号转导

骨组织中的粘着斑蛋白

骨组织由大量钙化的细胞间质(骨基质)和多种细胞组成。有四种类型的细胞：骨细胞、骨祖细胞、成骨细胞和破骨细胞。骨细胞嵌入骨骼内的基质中，成骨细胞和破骨细胞位于骨骼表面。骨细胞是人体骨骼的重要细胞。在成人骨骼中，骨细胞占细胞总数的90%-95%。骨细胞发出许多树突状突起，延伸到骨表面和血管附近，并与成骨细胞、破骨细胞和内皮细胞进行广泛接触。成骨细胞是负责骨形成的主要细胞。这些细胞分泌细胞外基质蛋白，如I型胶原、骨桥蛋白、骨钙素和碱性磷酸酶。成骨细胞可以分为三个不同的分化阶段：成骨前体细胞、前成骨细胞和成骨细胞。成骨细胞可能有三种不同的命运：分化为骨细胞，迁移到骨表面成为不活跃的成骨细胞(也称为骨衬里细胞，它们可以成为活跃的成骨细胞)，以及进入程序性死亡的过程。破骨细胞是负责骨吸收的大型多核细胞。这些细胞来源于造血细胞谱系，在巨噬细胞集落刺激因子(M-CSF)和RANKL的存在下分化为成熟的破骨细胞。M-CSF促进破骨细胞前体细胞增殖，RANKL促进破骨细胞前体细胞向成熟破骨细胞分化。MSCs是最先在骨髓中发现的一群多能的非造血干细胞。MSCs具有分化为成熟细胞类型的间充质组织的能力，如骨、软骨和脂肪。BMPS、Wnt、Notch、RUNX 2、C/EBP、PPARg等信号和转录因子以及非编码RNA参与了MSC分化的调控。FA蛋白在MSC分化的调控中发挥重要作用。例如，整合素使FAK磷酸化，后者通过调节BMPs、Wnt和MAPK信号通路进一步促进MSCs的成骨分化，抑制MSCs的成脂分化。在稳定状态下，骨形成和骨吸收的比率遵循严格控制，以确保恒定的骨量。这些细胞与细胞外基质相互作用，维持骨骼系统的动态平衡。一旦体内平衡失衡，就会导致一系列疾病，如骨硬化和骨质疏松症。骨硬化症是指骨骼的异常硬化，导致骨密度增加。这是由于骨形成增加或骨吸收减少(或两者兼而有之)所致。当人们有骨硬化时，他们的骨骼变得如此致密，以至于他们失去了灵活性或灵活性，导致骨骼结构更容易骨折。骨量减少是骨密度(BMD)的丧失，这会削弱骨骼。这在50岁以上的人中更为常见，尤其是女性。骨量减少会导致骨质疏松症，因此更容易骨折。

骨稳态与FA信号传导

总结

Fas是一系列普遍存在的细胞膜整合素受体和细胞内细胞骨架等适配器和信号转导蛋白。它们与人类的各种生理和病理过程有关。骨骼系统的功能取决于骨骼系统中的微环境、细胞外基质和细胞。很明显，FA在骨骼系统中扮演着极其重要的角色。它们的不同成分对其微环境、细胞状态以及内外刺激做出反应，介导由外向内和由内向外的信号传递。FAs表达和活性的改变积极参与了骨骼疾病的发病机制。有几个问题需要回答。首先，机械转导是影响骨骼系统细胞状态的重要因素，但我们目前尚不清楚在FA的形成过程中到底需要哪种机械应力起主导作用，以及外部环境和细胞FA分子之间的力传递是如何完成的。更先进的生物物理技术和新的成像设备的应用可能有助于获得更多的见解。其次，在不同的组织中，FA的信号和组成是不同的，针对骨骼系统中不同的微环境，需要进一步研究在特定条件下FA激活的分子机制。第三，目前的大部分数据来自对小动物的研究，如大鼠、小鼠和兔子。在未来的研究中，应该进行更多使用灵长类动物的实验和临床试验。基于FAs的治疗方法，如小分子、腺相关病毒、活性生物材料等仍缺乏，应在进一步研究中予以重视。

原文链接

https://doi.org/10.1016/j.apsb.2022.09.020

转自：“生物医学科研之家”微信公众号

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