导读
我们总结了在RNA递送和纳米医学方面最重要的进展。我们描述了基于脂质纳米颗粒的RNA疗法及其对新药开发的影响。描述了关键的RNA成员的基本性质。我们介绍了将RNA运送到特定靶点的纳米颗粒的最新进展，重点介绍了脂质纳米颗粒(LNPs)。我们综述了基于RNA药物传递和最新的RNA应用平台的生物医学治疗的最新进展，包括对不同类型癌症的治疗。本文综述了目前基于LNPs的RNA疗法在癌症治疗中的应用，并对未来纳米药物的发展提供了深刻的见解纳米技术。
论文ID
题目：Lipid nanomaterials-based RNA therapy and cancer treatment
译名：基于脂质纳米材料的RNA治疗与肿瘤治疗
期刊：Acta Pharmaceutica Sinica B
IF：14.91
发表时间：2023.3
通讯作者单位: 哈佛大学
DOI号：https://doi.org/10.1016/j.apsb.2022.10.004
主要内容
鉴于科学和医学技术的最新发展，利用生物分子作为治疗剂已成为一个越来越受欢迎的研究课题。在已鉴定的生物分子中，RNA因其独特的生物学功能和独特的特性而脱颖而出。RNA最初被认为是在DNA转录过程中产生的简单的中间传递产物。然而，越来越多的研究综述了RNA的各种作用，并表明它们与大多数生化途径有关。最令人兴奋的发现之一是将rna用作治疗分子，这导致了开发治疗性rna的密集科学研究，近年来这一领域的发现和成果源源不断。
近年来，许多基于RNA的药物已成为药物治疗领域的后起之秀。然而，也有一些重要的挑战。以RNA为基础的药物临床应用的最大障碍之一是在体外或体内传递RNA。要开发临床有效的基于RNA的药物，必须克服一些困难。首先是大多数人类细胞的强大防御系统，它将外源RNA挡在细胞膜之外，因为裸露的RNA是带负电荷的大分子。RNA入侵也会触发免疫系统。当将某些RNA引入人体系统时，可能会发生不同程度的炎症反应。此外，裸RNA是不稳定的，必须警惕其在递送过程中降解的趋势。因此，大多数以RNA为基础的药物需要保护以保持其RNA的完整性。突破性的药物输送纳米平台正在迅速开发，这导致在过去五年中基于RNA的疗法取得了显著进展。例如，设计、制造和测试了几种用于RNA传递的纳米结构载体，以保证RNA传递的有效性和保护性。还开发了以纳米技术为基础的系统，以克服或绕过人体内的障碍，从而使基于RNA的药物能够针对其预定的目标发挥其生化功能。纳米科学和生物活性分子发现的融合显然已经导致了基于RNA的药物的新时代的显著进展，这将导致未来癌症和其他疾病的药物治疗的革命。
RNA疗法中使用的RNA类型：RNA适体、mRNA、ASO和RNAi
各种核糖核酸疗法的介绍
RNA疗法可以使定向核酸序列传递能够编辑特定的遗传异常或突变(例如，下调、增强或纠正)。据报道，由于其出色的治疗效果，RNA已成为几种疾病的有利治疗剂。RNA疗法的优势包括：(I)有可能以相对较低的成本和较高的安全水平针对患者进行治疗。(Ii)同一类型的编码RNA在不同疗法中应用时可能具有不同的细胞调节功能。(3)RNA序列设计和合成相对简单。最重要的是，与DNA疗法相比，RNA疗法保持了宿主基因组的完整性，因为它们不需要进入核膜来启动细胞质蛋白质翻译。在上述特点的推动下，针对不同疾病开发了更多具有更高精确度的定制治疗方法。常见的RNA治疗方法可分为编码和非编码。编码RNA方法的主要部分是基因刺激，因为它触发了编码蛋白质抗原的合成。它影响抗体和细胞毒性淋巴细胞的产生，从而诱导相关免疫。相比之下，其他一小部分编码RNA可以调节组成蛋白和功能蛋白的产生和激活，这些蛋白可用于蛋白质补充治疗。非编码RNA(NcRNA)方法对基因沉默起作用，因为它使单个或多个相关基因沉默，以抑制编码蛋白质的产生。各种类型的rna已被用于rna疗法，在接下来的几节中，将描述和讨论主要的rna疗法。
在所有类型的导入RNA中，大多数都是不稳定的，特别是在体内。除了脂质纳米粒(LNPs)或其他载体的包装外，RNA的后修饰对于稳定RNA非常重要。这些修饰增强了RNA对核酸酶消化和将RNA输送到细胞的抵抗力，无论RNA是单独输送还是与转染剂或纳米载体联合输送。通过修饰，细胞中RNA的活性得到了更好的保持。
核糖核酸合成后的修饰，用于将核糖核酸输送到哺乳动物细胞
生物医学应用综述
根据中国国家癌症中心发布的2022年数据，癌症是领先的公共卫生挑战，已成为中国的主要死因之一。最常见和最传统的癌症治疗方法包括手术、化疗、放射治疗、免疫治疗和质子治疗，到目前为止。近年来，传统癌症治疗方法的不断改进显著降低了死亡率。然而，患者面临着各种尚未解决的医疗挑战，如高水平的毒性、长期并发症和其他几个复杂的因素。
基因表达异常仍然是癌症的一个主要标志，因此，改变癌症相关基因的活性一直是研究的焦点。RNA在基因表达中起着至关重要的作用。因此，通过改变RNA活性来开发癌症治疗方法可能是有希望的。然而，核酸酶可以迅速降解血清中裸露的治疗性RNA。此外，由于表面的阴离子电荷，细胞膜阻止了治疗性RNA的交叉。纳米载体开发的显著进展导致了用于体内递送治疗性RNA的DDSS的进展。在这里，我们介绍了几种类型的癌症的RNA疗法，重点是基于LNPs的纳米载体。
纳米载体的类型
总结
基于RNA的新技术在药物输送、癌症治疗和疫苗方面取得了发展里程碑。目前最先进的研究方向是将RNA疗法从实验应用转移到临床应用。新型纳米载体作为药物输送工具在将纳米平台应用于基于RNA的技术时具有独特的优势。纳米平台在给药过程中的结构稳定性可以有效地防止生物活性分子的降解。最重要的是，治疗性RNA与递送纳米载体相结合具有很高的生物相容性，使药物的有效成分能够克服生物屏障，并靶向特定的细胞和组织。此外，由于其生物相容性和稳定性，接受治疗的患者可以减轻组织或器官中不希望看到的炎症，从而达到更好的治疗效果。这些独特的优势展示了纳米技术辅助治疗的光明前景。不同的领域(如生物学家、化学家、材料工程师或内科医生)已经投入了巨大的努力来更好地合理地设计、开发和实验针对具有特殊特性的纳米平台的RNA。我们相信，在新疫苗的开发中，将不断探索信使核糖核酸疗法，而基于miRNA的疗法在伤口愈合方面显示出巨大的潜力。然而，巨大的机遇也伴随着巨大的挑战，特别是在开发理想的治疗剂以优化这些纳米载体和实现预期目标方面。这些悬而未决的挑战是阻碍这些载体作为遗传分子载体广泛应用的最大障碍。由于纳米载体的结构稳定性使其更容易在循环系统中蓄积，因此寻找适当的方法来减少纳米载体的生物积累并阻止其在体液中的聚集变得非常重要。此外，药物在循环中的非特异性吸附使稳定性和活性的平衡变得脆弱和具有挑战性。以碳纳米材料、无机纳米粒子和LNPs的开发和应用为例，尽管它们在生物相容性和生物稳定性方面已经脱颖而出，特别是LNPs，它们具有更高的生物相容性，是最先进和最有前途的纳米载体，但其潜在的毒性和致癌性仍未得到解决。除了上述阻碍，还需要更多的研究来澄清活性剂量和DNA损伤之间的疑问。
尽管面临挑战，但不断探索基于RNA的保健材料应用的新趋势将永远不会停止。人工智能(AI)方法在未来的研究方向中应用于研究潜在的RNA治疗剂，可能会为生物医学应用带来新的机遇，并彻底改变目前的药物治疗。人工智能方法在几个方面都很突出。首先，人工智能方法是由大型、有组织、结构化的数据集进行的。设计的算法具有高灵敏度，允许人工智能工具处理、集成、解释和发现数据集的模式。因此，它们有可能提高医疗诊断、遗传疾病和突变检测、传染病特征和治疗准确性，所有这些都具有成本效益和显著意义。此外，AI工具由于应用了多种算法而显示了复杂性和变异性，进一步增强了问题的解决能力和可靠性，这也有助于分析RNA结构等与RNA相关的机制，预测RNA折叠等变化，并在复杂基因表达模式识别中快速准确地执行。上述优势使人工智能工具特别适合于设计沉默和纠正的RNA疗法，以开发患者特有的基因突变抑制物并执行基因组编辑。
最近，随着与癌症相关的RNA疗法研究的巨大增长，人工智能工具在基于RNA的癌症治疗中被证明是有用的。因此，我们相信，即将到来的对基于RNA的研究的要求和兴趣将确保在未来几十年继续发展RNA疗法，并改进纳米技术辅助的RNA传递，如LNPs。我们希望这篇综述将提供新的观点，并在患者药物治疗和个性化医学正在进行的革命期间激励所有领域的科学家。
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https://doi.org/10.1016/j.apsb.2022.10.004
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