Cancer Cell | 北京协和医学院吴晨/林东昕合作发现上皮细胞激活成纤维细胞促进食管癌的发展

食管鳞状细胞癌(ESCC)是由正常上皮细胞、低级别和高级别上皮内瘤变到浸润性癌的多阶段上皮细胞癌形成的。然而，癌前病变是如何发展为癌的仍然是不清楚的。

2023年3月23日，中国医学科学院/北京协和医学院吴晨及林东昕共同通讯在Cancer Cell（IF=38）在线发表题为“Epithelial cells activate fibroblasts to promote esophageal cancer development”的研究论文，该研究表明上皮细胞激活成纤维细胞促进食管癌的发展。该研究发现在病变进展过程中，由于转录因子KLF4的抑制，上皮细胞中ANXA1的表达逐渐而显著地丧失。

该研究证明了ANXA1是成纤维细胞上甲酰基肽受体2型(FPR2)的配体，维持成纤维细胞的稳态。ANXA1的缺失导致正常成纤维细胞不受控制地转化为癌症相关成纤维细胞(CAFs)，这可以通过恶性上皮细胞分泌的TGF-β增强。鉴于CAFs在癌症中的作用，该研究强调了ANXA1/FPR2信号通路是上皮细胞和成纤维细胞之间促进ESCC的重要串扰机制。

食管鳞状细胞癌(ESCC)是世界上常见的恶性肿瘤，其发展由正常上皮细胞转变为上皮内瘤变，最后转变为浸润性癌。食管上皮内瘤变根据上皮层置换非典型鳞状细胞的厚度可分为低级别上皮内瘤变(LGIN)和高级别上皮内瘤变(HGIN)两个级别。当肿瘤病变进一步侵入固有层时，发展为浸润性癌。因此，上皮内瘤变被定义为ESCC肿瘤发生的癌前阶段。虽然恶性上皮改变的表型和形态在组织病理学上是清楚的，但LGIN/HGIN如何发展成ESCC以及潜在的分子机制是什么在很大程度上是未知的。

越来越多的证据表明，癌症的发展和进展是通过微环境中复杂的基质细胞类型的贡献而实现的。成纤维细胞是间质中的主要成分，在维持正常组织中上皮细胞的稳态方面起着重要作用。最近的研究使用单细胞RNA测序(scRNA-seq)在晚期ESCC的肿瘤微环境(TME)中破译了大量的癌症相关成纤维细胞(CAFs)。这些发现提示CAF的形成可能是ESCC发展的关键事件，因为CAFs可以通过多种机制促进ESCC的进展，并且某种CAF亚型的发生对ESCC具有预后价值。

机理模式图（图源自Cancer Cell ）

据报道，癌细胞可以“教育”静止的正常成纤维细胞(NFs)为CAFs，促进癌症的扩张和转移。例如，各种细胞因子，如转化生长因子β (TGF-β)、成纤维细胞生长因子、白介素1 (IL1)和趋化因子(C-X-C motif)配体(CXCLs)可以诱导NFs向CAFs的转化。这些发现表明，NF到CAF转化的机制是复杂的，细胞因子以外的其他因素也可能参与这一过程，可能取决于癌症类型和阶段。

因此，在多步骤肿瘤发生过程中，解决转化上皮细胞(癌前细胞或癌细胞)在微环境中的NFs何时以及如何被“教育”成CAFs的问题非常重要。破解这些问题对于理解癌症的发展和进展具有根本意义，从而可能有利于早期癌症的发现和治疗。总之，该研究揭示了ESCC从癌前病变通过上皮细胞和成纤维细胞之间的异常串扰进展的重要机制。该研究结果对了解ESCC的发展、预防和临床治疗具有重要意义。

原文链接：

https://www.cell.com/cancer-cell/fulltext/S1535-6108(23)00049-1

转自：“iNature”微信公众号

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