Nature Genetics | 2篇！中国科学院周斌等团队合作发现心内膜起源的成纤维细胞调控心脏纤维化

心脏严重损伤后，成纤维细胞被激活并过度增殖形成瘢痕，导致心脏功能下降，最终导致心力衰竭。然而，在心脏纤维化过程中，心脏成纤维细胞的激活程度、增殖和功能是否具有异质性，目前尚不清楚。

2023年3月23日，中国科学院分子细胞科学卓越创新中心（生物化学与细胞生物学研究所）周斌团队在Nature Genetics（IF=41）在线发表题为“Neoadjuvant therapy with immune checkpoint blockade, antiangiogenesis, and chemotherapy for locally advanced gastric canceDual genetic tracing reveals a unique fibroblast subpopulation modulating cardiac fibrosis”的研究论文，该研究发现了一个独特的成纤维细胞亚群调节心脏纤维化。该研究发现心内膜来源的成纤维细胞优先增殖和扩张以应对压力过载。成纤维细胞特异性增殖示踪显示损伤后激活的成纤维细胞高度区域扩张，其模式与心内膜源性成纤维细胞在心脏中的分布一致。心内膜源性成纤维细胞特异性消融可缓解心脏纤维化，减少压力过载损伤后心功能下降。

机制上，Wnt信号在心脏重塑过程中促进心内膜源性成纤维细胞的激活和扩张。该研究确定心内膜来源的成纤维细胞是一个关键的成纤维细胞亚群，可以解释压力过载损伤后严重的心脏纤维化，并作为一个潜在的治疗靶点对抗心脏纤维化。

另外，2023年3月13日，中国科学院分子细胞科学卓越创新中心（生物化学与细胞生物学研究所）周斌及诺华制药股份公司Jan S. Tchorz共同通讯在Nature Genetics（IF=41）在线发表主题为“Bipotent transitional liver progenitor cells contribute to liver regeneration”的研究论文，该研究发现了一种过渡性肝前体细胞(TLPC)，它起源于BECs，并在严重肝损伤的再生过程中分化为肝细胞。通过应用双遗传谱系追踪方法，该研究对TLPCs进行了特异性标记，发现它们是双性的，因为它们要么分化为肝细胞，要么重新采用BEC命运。在机制上，Notch和Wnt/β-catenin信号分别调控BEC到TLPC和TLPC到肝细胞的转换。总之，该研究为转分化辅助肝脏再生提供了功能和机制上的见解（点击阅读）。

在世界范围内，心力衰竭是导致死亡和发病率的一个日益增长的原因。与其他器官相比，哺乳动物的心脏是成年人中再生能力最低的器官之一，部分原因是心肌细胞的增殖能力差。事实上，心肌细胞只占心脏细胞的30%左右。非肌细胞，包括内皮细胞、成纤维细胞和造血细胞，是最丰富的细胞类型。其中，心脏成纤维细胞在病理状态下调节心脏重塑方面起着关键作用。心脏损伤后，成纤维细胞被激活并分化为可收缩的肌成纤维细胞，产生大量的细胞外基质，并产生富含胶原蛋白的瘢痕，以取代死亡的心肌细胞。

细胞外基质的过度积累通过降低壁顺应性而严重影响心脏功能，最终导致心力衰竭。除了这些功能性改变外，过度的瘢痕形成还会促进心律失常，从而导致心源性猝死，并在心力衰竭进展过程中限制受损心肌的再生潜力。鉴于其对心力衰竭的重要贡献，了解心脏纤维化的病理生理过程和潜在机制将有助于揭示抗纤维化治疗的新策略。

心内膜来源的成纤维细胞在TAC后扩张，靶向它们可以缓解心脏纤维化（图源自Nature Genetics ）

损伤后出现的过量心肌成纤维细胞是组织纤维化的关键介质和瘢痕形成的决定因素。在过去的几十年里，心肌成纤维细胞的来源一直存在争议。值得注意的是，肌成纤维细胞现在被认为是由先前存在的成纤维细胞增殖而来。关于心脏成纤维细胞的发育来源，已经报道了两个主要的不同来源，包括心外膜和心内膜。心外膜细胞是覆盖在发育中的心脏的间皮细胞的最外层，具有通过上皮-间质转化(EMT)迁移到心肌的能力，并分化为多种细胞系。最近的谱系追踪研究表明，心内膜细胞在心脏发育过程中也有助于成纤维细胞、内皮细胞、周细胞和平滑肌细胞。尽管取得了这些进展，但目前尚不清楚来自不同来源的成纤维细胞在心脏纤维化过程中是否具有不同的功能。

该研究主要关注压力超负荷引起的心脏纤维化。成纤维细胞的不同亚群可能以细胞特异性方式对不同的损伤模型做出反应。在心肌梗死等缺血性损伤中，心外膜来源的成纤维细胞可能在驱动左心室前壁区域重度纤维化方面发挥重要作用。了解组织纤维化的独特成纤维细胞亚群在体内的作用，将为确定治疗心脏纤维化和预防心力衰竭的潜在靶点提供新的见解。

该项工作在周斌研究员的指导下，由博士生韩茂莹，刘子鑫和刘磊等共同完成。感谢瑞典阿斯利康公司生物制药研发部Qing-Dong Wang研究员，南京医科大学心血管疾病转化医学协同创新中心季勇教授，美国德克萨斯州休斯顿市贝勒医学院医学部心脏病科Reza Ardehali教授，浙江大学附属儿童医院小儿心血管外科舒强教授，香港中文大学Kathy O. Lui教授，复旦大学附属中山医院血管外科王利新教授等对本研究的大力支持。感谢分子细胞科学卓越创新中心动物平台、细胞分析技术平台和GTP中心对本研究的大力支持。感谢中科院、基金委、科技部、上海市科委等部门的经费支持。

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s41588-023-01337-7

转自：“iNature”微信公众号

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