STTT | 浙江大学冯新华/林侠发现伊马替尼治疗慢性髓系白血病的潜在新机制

TGF-β介导的生长抑制的缺失是癌症发展的主要原因，最典型的例子是结直肠癌和胰腺癌中TGF-β信号通路编码成分基因的功能缺失突变。另外，功能获得性癌基因突变也可以破坏抗增殖TGF-β信号。然而，癌基因诱导TGF-β信号通路调控的分子机制尚未被广泛研究。

2023年3月24日，浙江大学冯新华及林侠共同通讯在Signal Transduction and Targeted Therapy（IF=38）在线发表题为“Imatinib blocks tyrosine phosphorylation of Smad4 and restores TGF-β growth-suppressive signaling in BCR-ABL1-positive leukemia”的研究论文，该研究发现慢性髓性白血病(CML)的致癌BCR-ABL1和细胞ABL1酪氨酸激酶磷酸化并使Smad4失活以阻断抗增殖TGF-β信号通路。从机制上讲，Smad4在连接子区域Tyr195、Tyr301和Tyr322位点的磷酸化干扰了其与转录共激活因子p300/CBP的结合，从而阻断了Smad4激活周期蛋白依赖性激酶(CDK)抑制剂表达并诱导细胞周期阻滞的能力。

相比之下，伊马替尼抑制BCR-ABL1激酶可阻止Smad4酪氨酸磷酸化，并使CML细胞对TGF-β诱导的抗增殖和促凋亡反应重新敏感。此外，Smad4缺失CML细胞中Smad4磷酸化位点突变的Y195F/Y301F/Y322F突变体的表达增强了对TGF-β的抗增殖反应，而模拟磷酸化的Y195E/Y301E/Y322E突变体干扰了TGF-β信号通路，增强了CML细胞的体内生长。总之，这些发现证明了BCR-ABL1酪氨酸激酶在抑制CML中TGF-β信号通路中的直接作用，并解释了伊马替尼靶向治疗如何恢复有益的TGF-β抗生长反应。

TGF-β和相关细胞因子介导多种细胞过程，包括增殖、分化、凋亡和免疫监测。当配体结合时，II型受体(TβRII)磷酸化I型受体(TβRI)的细胞质结构域，以招募和磷酸化下游的Smad2和Smad3。磷酸化后，Smad2/3与Smad4形成三聚体复合物，并转导其转录功能。这一过程以一种依赖于上下文的方式进行了复杂的调控。Smad复合物与多种转录因子如Runx3和FOXL2和/或共激活因子如p300和BRD7相互作用，以调节各种细胞类型中TGF-β反应基因(如p21CIP1, p15INK4b和p57KIP2)的转录。Smad依赖信号的终止是通过R-Smads的去磷酸化和核输出实现的。

TGF-β信号转导异常常在癌症发生和发展过程中被观察到。大约25%的结直肠癌发生TβRII基因失活。Smad4是TGF-β信号的中心成分，在散发性结直肠癌和胰腺癌中经常缺失。然而，TGF-β通路在大多数癌症类型中保持相对完整，这可能是因为癌细胞受益于后续恶性肿瘤的信号传导。在某些白血病病例中，对TGF-β诱导的细胞抑制作用的抵抗与致癌转录因子的激活有关，例如，Runx1-ETO在急性髓系白血病(AML)中，PML-RARα在急性早幼粒细胞白血病(APL)中，Evi-1在慢性髓系白血病(CML)中。CML中扩增的Evi-1与Smad3相互作用，破坏Smad3-DNA的结合，导致CML爆发期TGF-β信号通路的抑制。因此，癌基因介导的TGF-β信号阻断可能是癌细胞逃避TGF-β肿瘤抑制信号的另一种途径。

BCR-ABL1融合基因是CML的一个标志。BCR-ABL1融合基因诱导的恶性肿瘤占CML发病率的90%以上。除CML外，大约25-30%的成人B细胞ALL病例为BCR-ABL1阳性，儿童ALL病例为2-10%。广泛表达的非受体酪氨酸激酶ABL1在控制细胞增殖和存活中起着至关重要的作用。在正常情况下，其激酶活性是自动调节的，并维持在平均水平，以预防白血病的致癌事件。然而，组成性激活的BCR-ABL1是染色体易位导致的基因融合产物，导致造血干细胞不受控制的生长和存活，引发CML发病。

文章模式图（图源自Signal Transduction and Targeted Therapy ）

BCR-ABL1酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)广泛应用于BCR-ABL1阳性CML的治疗，特别是在慢性期。目前全球批准了多种TKI(伊马替尼、达沙替尼、尼罗替尼、博舒替尼、ponatinib和拉多替尼)，其中伊马替尼(格列卫或STI571)是第一代TKI，是ATP与ABL1激酶结合的强竞争性抑制剂。然而，在晚期或爆发阶段，TKIs的效率较低，即使使用较高剂量。此外，对伊马替尼和其他BCR-ABL1抑制剂的耐药性仍然是一个临床挑战，特别是在晚期疾病患者中。因此，探索与BCR-ABL1相关的恶性肿瘤和耐药的潜在机制可能为预测长期反应和新药开发提供见解。

该研究旨在探索逃避TGF-β抑制肿瘤功能并有助于CML发病的分子事件。鉴于酪氨酸激酶通常在各种癌症中具有组成性活性，并驱动肿瘤发生，并可能抑制TGF-β肿瘤抑制信号，该研究筛选了关键TGF-β信号转导器Smad4的酪氨酸磷酸化酪氨酸激酶。有趣的是，该研究发现ABL1可以磷酸化Smad4并干扰其与p300/CBP的相互作用，从而削弱Smad4介导TGF-β诱导的细胞周期阻滞的能力。相反，ABL1抑制剂伊马替尼阻止Smad4酪氨酸磷酸化，并使TGF-β不敏感、BCR-ABL1阳性的K562细胞实现恢复或增强的TGF-β反应。因此，该研究不仅确定了BCR-ABL1的新结果，而且揭示了伊马替尼治疗CML的新机制。

参考消息：

https://www.nature.com/articles/s41392-023-01327-5

转自：“iNature”微信公众号

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