Cell Metabolism | 上海交通大学房静远/洪洁/陈豪燕揭示肠道菌群失调、尿素循环的激活与结直肠癌发生发展的机制

宿主-微生物代谢相互作用的不适应在结直肠癌发病中起着关键作用。

2023年3月23日，上海交通大学房静远、洪洁及陈豪燕共同通讯在Cell Metabolism（IF=31）在线发表题为“Urea cycle activation triggered by host-microbiota maladaptation driving colorectal tumorigenesis”的研究论文，该研究表明宿主-菌群适应不良引发的尿素循环激活驱动结直肠肿瘤发生。该研究发现结直肠肿瘤发生过程中，宿主的尿素循环代谢显著激活，伴有具有溶尿能力的有益菌如双歧杆菌缺失，而缺乏溶尿功能的致病菌过多。

尿素可进入巨噬细胞，抑制p-STAT1与SAT1启动子区域的结合效率，进一步使巨噬细胞偏向以多胺积累为特征的促肿瘤表型。使用尿素循环抑制剂或双歧杆菌补充剂治疗小鼠模型可以减轻尿素介导的肿瘤发生。总的来说，这项研究强调了尿素循环抑制剂或使用益生菌治疗性地控制微生物成分以预防结直肠癌的效用。

宿主-微生物代谢相互作用的不适应在结直肠癌的发生中起着关键作用。生态失调，通常被描述为有益微生物和有害微生物之间的失衡，在结直肠癌(CRC)患者中被检测到。假定的致癌微生物成员，如具核梭杆菌和脆弱类杆菌被认为是CRC通过炎症、肠屏障衰竭、黏膜组织损伤、体细胞致癌突变的积累和微环境改变而发生发展的原因。然而，对有益微生物的减少与结直肠癌发生之间的潜在机制知之甚少。越来越多的证据表明，宿主及其肠道微生物群合作维持代谢稳态。然而，在结直肠肿瘤发生过程中，哪些是关键的代谢途径以及肠道菌群是如何参与宿主代谢的尚不清楚。

肠道菌群，尤其是共生菌群，在维持宿主免疫和代谢稳态方面起着至关重要的作用。在结直肠肿瘤发生过程中，宿主的UC代谢被显著激活，同时伴有以双歧杆菌为代表的具有溶尿能力的益生菌的缺失，以及缺乏溶尿功能的致病菌过多。在宿主病理生理条件下，结直肠肿瘤发生过程中检测到低丰度的细菌脲酶和高尿素负担，这可能是由双歧杆菌介导的尿解作用受损引起的。在TME中，尿素可以进入巨噬细胞，抑制p-STAT1与SAT1启动子区域的结合效率，并进一步使巨噬细胞倾向于以多胺积累为特征的促肿瘤表型，多胺被称为免疫调节剂，可抑制巨噬细胞的炎症功能。

机理模式图（图源自Cell Metabolism ）

早期鉴别有恶性转化潜力的患者，有效预防结直肠癌的发生，面临诸多挑战。在临床方面，通过免疫组化检测UC相关酶的表达，或通过RUT检测结直肠组织中细菌脲酶的活性，为CRC的早期诊断提供了新的线索。此外，针对微生物组的新兴策略在癌症治疗中显示出优化的结果。该研究证明了基于双歧杆菌的益生菌补充剂治疗可以缓解CRC小鼠模型中尿素介导的肿瘤发生，并强调了治疗性控制微生物组成以预防CRC的潜在应用价值。

原文链接：

https://www.cell.com/cell-metabolism/fulltext/S1550-4131(23)00081-5

转自：“iNature”微信公众号

如有侵权，请联系本站删除！