Circulation | 南京医科大学季勇等团队合作发现蛋白修饰S-硫巯基化在主动脉瘤和夹层中起重要作用

主动脉瘤和主动脉夹层(AAD)是危及生命的血管疾病，内皮是AAD治疗的主要靶标标。S-硫巯基化蛋白是一种新发现的翻译后修饰，其在AAD中的作用尚不明确。本研究旨在探讨内皮S-硫巯基化蛋白是否调控AAD及其潜在机制。

2023年3月23日，南京医科大学季勇，谢利平，Han Yi及天普大学Wang Hong在Circulation（IF=40）在线发表题为“Endothelial HDAC1-ZEB2-NuRD Complex Drives Aortic Aneurysm and Dissection Through Regulation of Protein S-Sulfhydration”的研究论文，该研究检测AAD过程中内皮细胞(ECs)S-硫巯基化蛋白，并鉴定调节内皮稳态的枢纽基因。

该研究发现血浆H2S水平降低与主动脉夹层风险增加相关。内皮细胞ZEB2-HDAC1-NuRD复合物转录抑制CTH，损害PDI S-硫巯基化，并驱动AAD。这一途径的调控有效地防止了AAD的进展。

主动脉细胞和细胞外基质对体液和生物力学环境的变化具有高度的动态响应。血管内皮的完整性对于血管结构和功能的稳态是必要的。主动脉组成部分的异常调节导致主动脉变性、生物力学失效，并发展成动脉瘤和主动脉夹层(AAD)。经腔主动脉或开放手术修复广泛应用于AAD的治疗。然而，大量患者经历持续的主动脉变性，需要进一步的药物干预。预防和治疗AAD的药物有限，β -受体阻滞剂和血管紧张素II (Ang II)型受体阻滞剂在AAD治疗中的作用存在争议。因此，在分子水平上更好地了解AAD的发病机制，对于探索治疗AAD的潜在药物，改善手术治疗AAD患者的预后是必要的。

AAD的发病机制十分复杂。除了影响血管结构和细胞连接的基因突变外，炎症、血管平滑肌细胞功能障碍和细胞外基质破坏也被认为是散发性AAD的原因。内皮功能对血管生理病理有重要影响。最近的多项证据表明，内皮功能障碍在主动脉瘤的形成中起着重要作用。Ang II型1a在内皮细胞(ECs)中缺乏，而不是在平滑肌或骨髓来源的细胞中缺乏，减弱了主动脉瘤的发展。此外，内皮功能障碍是Nox2转基因小鼠腹主动脉瘤(AAA)的早期事件。内皮内膜的重建可以缓解主动脉壁的破坏并最终稳定动脉瘤，进一步表明内皮的破坏可能是AAD发生的原因之一。

主动脉瘤和夹层患者胱硫醚-γ-裂解酶/硫化氢系统功能障碍及主动脉瘤和夹层小鼠内皮细胞功能障碍（图源自Circulation ）

蛋白质的翻译后修饰(PTM)可以使细胞对环境扰动做出快速反应。蛋白质S-硫巯基化是一种PTM，主要发生在反应性半胱氨酸残基的硫醇上，以响应氧化还原胁迫。活性半胱氨酸残基的修饰在多种生物化学功能中起着重要作用。蛋白质S-硫巯基化是通过转硫途径产生的，它分解半胱氨酸和半胱硫氨酸生成硫化氢(H2S)。在内皮细胞中，胱硫醚-γ-裂解酶(CSE)是H2S生成的主要酶，CSE/H2S系统对内皮细胞的稳态至关重要。然而，内皮细胞中的S-硫巯基化蛋白是否参与AAD仍未阐明。

该研究在对常见危险因素进行调整后，发现较高的血浆H2S水平与较低的AAD风险相关。AAD小鼠内皮和AAD患者主动脉中的CSE降低。AAD过程中内皮细胞内S-硫巯基化蛋白减少，蛋白二硫异构酶(Protein disulfide isomerase, PDI)是主要靶点。PDI在Cys343和Cys400的S-硫巯基化增强了PDI活性，减轻了内质网应激。

EC特异性CSE缺失加重，EC特异性CSE过表达通过调节PDI的S-硫巯基化缓解AAD的进展。ZEB2(锌指E-box binding homeobox 2)利用HDAC1-NuRD复合体抑制CTH(编码CSE的基因)的转录，抑制PDI S-硫巯基化。EC特异性HDAC1缺失增加PDI S-硫巯基化，缓解AAD。用H2S供体GYY4137增加PDI S-硫巯基化或用恩替诺他汀从药理学上抑制HDAC1活性可以缓解AAD的进展。

总之，该研究发现血浆H2S水平降低与主动脉夹层风险增加相关。内皮细胞ZEB2-HDAC1-NuRD复合物转录抑制CTH，损害PDI S-硫巯基化，并驱动AAD。这一途径的调控有效地防止了AAD的进展。

参考消息：

https://www.ahajournals.org/doi/10.1161/CIRCULATIONAHA.122.062743#

转自：“iNature”微信公众号

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