Immunity | 研究发现：咖啡、茶能保护肠道，抵御感染

产生IL-17的肠道辅助T细胞（Th17）的发育依赖于肠道中的粘附微生物。然而，微生物对肠上皮细胞（IEC）的粘附如何促进Th17细胞分化仍然是个谜。

2023年3月13日，美国哈佛医学院Richard S. Blumberg团队在Immunity （IF=43）在线发表题为“Endoplasmic reticulum stress in the intestinal epithelium initiates purine metabolite synthesis and promotes Th17 cell differentiation in the gut”的研究论文，该研究显示咖啡、茶中的黄嘌呤可以促进辅助性T细胞17（Th17）的分化，Th17在肠道中起着关键作用，它可以帮助在肠道中建立保护屏障，抵御感染等。

该研究发现Th17细胞诱导的肠道细菌在IEC中产生未折叠蛋白反应（UPR）。此外，即使在抗生素处理或无菌条件下，在IEC中枯草蛋白酶细胞毒素的表达或X-box结合蛋白1（Xbp1）的基因去除也会导致UPR和Th17细胞增加。从机制上讲，IEC中的UPR激活增强了活性氧（ROS）和嘌呤代谢产物的产生。分别用N-乙酰半胱氨酸或别嘌呤醇治疗小鼠以减少ROS的产生和黄嘌呤，减少了与UPR升高相关的Th17细胞。Th17相关基因也与炎症性肠病患者的ER应激和UPR相关。总的来说，该研究确定了一种肠道Th17细胞分化的机制，该机制来自IEC相关的UPR。

肠上皮细胞（IECs）形成一道屏障，将宿主与外部环境隔开。肠上皮细胞作为肠道微生物和白细胞之间的界面，起到第一道防线的作用。由于上皮细胞分泌量高，它们易受内质网（ER）应激的影响。作者和其他人已经证明，UPR使高分泌的上皮细胞能够维持体内平衡。IECs中缺陷的UPR始终会促进炎症性ER应激，导致炎症性肠病（IBD）。作者之前也报道过UPR的稳态功能：刺激B细胞产生免疫球蛋白A（IgA）和保护上皮细胞屏障。然而，IEC相关的UPR对T细胞的影响和功能尚不清楚。

Th17是肠道中CD4+T细胞的一个重要亚型。Th17细胞通过增强上皮屏障功能的能力保护宿主免受病原细菌和真菌感染。然而，它们也可能致病，并参与许多慢性炎症疾病，包括多发性硬化症，类风湿性关节炎、银屑病和IBD。研究人员已经做出了大量努力来确定促进Th17发育的上游信号。目前的范式是，肠道中的Th17细胞需要细菌的存在及其对上皮的粘附。与此一致，无菌（GF）小鼠的肠道中几乎没有Th17细胞。然而，上皮细胞响应细菌定殖促进Th17细胞生成的机制尚不清楚。

机理模式图（图源自Immunity ）

该研究表明肠上皮产生的ROS对IEC-ER应激诱导的肠道Th17细胞至关重要。此外，作者发现嘌呤代谢产物的IEC产生是肠道Th17细胞诱导中ROS产生的下游。H2O2在IEC中的积累导致嘌呤代谢的激活和黄嘌呤的释放，从而促进Th17的分化。通过阻断ROS或嘌呤代谢产物的产生，降低了肠道中Th17细胞的频率。因此，该研究提供了直接证据，证明IECs中的嘌呤代谢可以促进Th17分化。

原文链接：

https://www.cell.com/immunity/fulltext/S1074-7613(23)00092-4

转自：“iNature”微信公众号

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