Immunity | 上海交通大学刘俊岭/徐艳艳发现血小板中的STING活化通过增强血小板激活和颗粒分泌来加重脓毒性血栓形成

脓毒症是全身感染的一种失调的炎症后果。因此，过度的血小板活化导致血栓和凝血，但目前对这些过程缺乏足够的了解。

2023年3月20日，上海交通大学刘俊岭及徐艳艳共同通讯在Immunity（IF=43）在线发表题为“STING activation in platelets aggravates septic thrombosis by enhancing platelet activation and granule secretion”的研究论文，该研究表明血小板中的STING活化通过增强血小板激活和颗粒分泌来加重脓毒性血栓形成。该研究采用脓毒症盲肠结扎穿刺(CLP)模型，通过活体显微镜观察小鼠血管内的脓毒性血栓形成和中性粒细胞细胞外陷阱形成(NETosis)。结果显示，血小板STING活化是脓毒症病理的关键驱动因素。

血小板特异性STING缺乏症抑制血小板活化和颗粒分泌，从而减轻脓毒症诱导的小鼠血管内血栓形成和NETosis。在机制上，脓毒症源性cGAMP促进STING与STXBP2的结合、SNARE复合物的组装、颗粒分泌和随后的脓毒症血栓形成，这可能依赖于STING的棕榈酰化。该研究生成了一个肽C-ST5，以阻止STING与STXBP2结合。C-ST5治疗的脓毒症小鼠血栓形成减少。总之，通过STING活化血小板揭示了一种限制危及生命的脓毒症介导凝血病变的潜在策略。

脓毒症是由细菌感染引起的一种具有临床挑战性的全身炎症反应综合征(SIRS)。脓毒症患者发生感染性休克、弥散性血管内凝血(DIC)和多器官功能障碍综合征(MODS)的风险较高。血栓和凝血病变是脓毒症的常见并发症，可导致脓毒症患者的急性肺损伤(ALI)、急性肾损伤(AKI)、多器官功能衰竭，并最终导致高死亡率。

在巨核细胞成熟过程中脱落的血小板维持凝血系统的稳态。除了止血作用外，血小板还对感染进行先天免疫防御，并有助于炎症。在脓毒症期间，血小板被入侵的病原体或炎症因子激活，然后与其他免疫细胞相互作用并定位在微生物感染的部位。中性粒细胞活化可诱导中性粒细胞细胞外陷阱(NETs)的形成，以捕获和吞噬感染组织中的微生物。血小板被募集到NETs中，进一步促进NET的形成，增强对病原体的杀伤作用。在炎症过程中，血小板可被病原体或炎症因子激活，并通过P-选择素、CD40 L、Toll样受体4 (TLR4)和糖蛋白Iba (GPIba)与中性粒细胞相互作用。这导致NETosis和感染性血栓形成。NETs的过度形成是炎性血栓形成的重要原因。

机理模式图（图源自Immunity ）

干扰素基因刺激因子(STING)是一种内质网连接和传感蛋白，在感染过程中对病原体相关分子模式分子(PAMPs)的炎症反应中起重要作用。STING可被环状二核苷酸(CDNs)等小核苷酸激活，诱导先天免疫反应。环鸟苷单磷酸腺苷（cGAMP）是STING的常见激动剂，通过cGAMP合酶（cGAS）响应细胞质DNA或外源性微生物感染在哺乳动物细胞中产生。STING 激活通过TANK 结合激酶1(TBK1)/IFN调节因子3(IRF3)和NF-κB信号通路诱导I型干扰素（IFN） 和其他炎症因子的表达。血小板是血栓形成的重要细胞，对炎症至关重要。然而，STING是否在炎性血栓形成过程中调节血小板功能尚不清楚。

总之，该研究揭示了STING在调节血小板功能中的重要作用，并提示靶向STING与STXBP2之间的相互作用可能是治疗感染性血栓形成的潜在干预措施。

原文链接：

https://www.cell.com/immunity/fulltext/S1074-7613(23)00089-4

转自：“iNature”微信公众号

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