STTT | 复旦大学周俭/樊嘉发现晚期肝内胆管癌的潜在一线治疗方案

胆道癌(BTC)是一种不均匀的高侵袭性腺癌，包括胆囊癌、肝内胆管癌(ICC)和肝外胆管癌(ECC)。晚期肝内胆管癌预后较差。

2023年3月17日，复旦大学周俭及樊嘉共同通讯在Signal Transduction and Targeted Therapy（IF=38）在线发表题为“Toripalimab combined with lenvatinib and GEMOX is a promising regimen as first-line treatment for advanced intrahepatic cholangiocarcinoma: a single-center, single-arm，phase 2 study”的研究论文，该研究表明特瑞普利单抗联合乐伐替尼和GEMOX是一种很有前途的方案，可作为晚期肝内胆管癌的一线治疗方案。

结果表明，截至2022年7月1日，中位随访时间为23.5个月，ORR为80%。23例患者实现部分缓解，1例实现完全缓解。DNA损伤应答(DDR)相关基因突变的患者(21/30)ORR较高，肿瘤面积阳性≥1 (PD-L1染色)患者(14/30)ORR有升高趋势，但差异无统计学意义。中位OS、PFS和DoR分别为22.5、10.2和11.0个月。DCR为93.3%。此外，56.7%的患者经历了可控制的≥3级不良事件(AEs)，常见的是中性粒细胞减少(40.0%)和白细胞减少(23.3%)。综上所述，特瑞普利单抗联合乐伐替尼和GEMOX是治疗晚期ICC有前景的一线方案。

胆管癌在北美和西欧的发病率较低(每年每10万人中0.35-2例)，但在泰国和中国高达40倍。ICC是全球发病率不断上升的第二大常见原发性肝脏肿瘤。由于ICC与其他BTC在分子表型、免疫微环境、预后等方面存在较大差异，探索纯ICC的新治疗方法具有重要意义。目前，早期ICC的首选治疗方法是手术。

遗憾的是，60-88%的ICC病例在晚期才被诊断出来，且不可切除的ICC生存期仍然很低。目前对于局部晚期或转移性BTC(包括ICC)首选的一线化疗方案是吉西他滨+顺铂(GEMCIS)，其中位总生存期(OS)为11.7个月。在胆囊肿瘤的客观有效率(ORR)为37.7%。对于亚洲患者，奥沙利铂加吉西他滨(GEMOX)是另一种常见的治疗方案。数据表明，GEMOX引起的3级和4级不良事件更少，包括虚弱、腹泻、肝毒性和血液学毒性，而不是GEMCIS，但对局部晚期或转移性BTC患者产生了相似的中位OS。需要进一步的工作来提高化疗对ICC的临床疗效。

PD-L1蛋白表达不同，患者DDR突变的代表性病例（图源自Signal Transduction and Targeted Therapy ）

最近的证据表明，抗PD-1抗体可以促进肿瘤的根除和生存率的提高，并且阻断PD-1/PD-L1通路可以重新激活抗肿瘤免疫。单药治疗和抗PD (L)1联合治疗对一系列晚期恶性肿瘤均有改善的肿瘤缓解率和延长的生存时间。最近，TOPAZ-1试验显示，与GEMCIS化疗相比，Durvalumab联合GEMCIS为局部晚期或转移性BTC患者提供了显著的生存益处。因此，该方案也被推荐为晚期BTC的首选一线治疗方案之一。然而，在纯ICC的队列中，没有临床试验报告PD-1抑制剂单药治疗或联合治疗可提高生存率，但一项观察性研究确实发现PD-1/PD-L1表达水平可有效预测ICC的临床预后。此外，在所有ICC肿瘤中均观察到以肿瘤浸润淋巴细胞为代表的内源性抗肿瘤反应，提示抗PD-1抗体治疗可能对ICC患者产生临床益处。

试验流程图（图源自Signal Transduction and Targeted Therapy ）

这项研究首次证明特瑞普利单抗联合乐伐替尼和GEMOX化疗在30名局部晚期和转移性ICC患者中产生了高ORR(80%)和中位OS(22.5个月)。结果表明，截至2022年7月1日，中位随访时间为23.5个月，ORR为80%。23例患者实现部分缓解，1例实现完全缓解。DNA损伤应答(DDR)相关基因突变的患者(21/30)ORR较高，肿瘤面积阳性≥1 (PD-L1染色)患者(14/30)ORR有升高趋势，但差异无统计学意义。

中位OS、PFS和DoR分别为22.5、10.2和11.0个月。DCR为93.3%。此外，56.7%的患者经历了可控制的≥3级不良事件(AEs)，常见的是中性粒细胞减少(40.0%)和白细胞减少(23.3%)。综上所述，特瑞普利单抗联合乐伐替尼和GEMOX是治疗晚期ICC有前景的一线方案。

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s41392-023-01317-7

转自：“iNature”微信公众号

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