Nature子刊│西湖大学裴端卿团队揭示电压门控离子通道介导离子流的潜在分子机理

跨膜电压梯度是一种通用的物理化学线索，通过电压门控离子通道调节不同的生物学功能。电压检测如何介导离子流在分子水平上仍然未知。

2023年3月16日，西湖大学裴端卿团队在Nature Communications 发表题为“Mechanism underlying delayed rectifying in human voltage-mediated activation Eag2 channel”的研究论文，该研究通过冷冻电子显微镜（cryo-EM）报告了人类Eag2（hEag2）的六种构象，范围从封闭，预开放，开放和孔扩张，但处于非导电状态。这些多态在原子水平上阐明了具有延迟整流特性和Cole-Moore效应的选择性过滤器和离子渗透途径的动力学。

从机制上讲，短的S4-S5接头与收缩位点耦合，以非域交换配置介导电压转换，从而导致F464和Q472的收缩位点从门控过渡到电压能量转换的开放状态稳定。同时，在S6位置占据的额外钾离子赋予了延迟整流器特性和科尔-摩尔效应。这些结果提供了对电压转导和穿过膜的钾电流的见解，并阐明了长期寻求的Cole-Moore效应。

细胞命运的决定通常需要内在机制（如染色质动力学和外在信号）之间错综复杂的相互作用。虽然内在通路往往是硬连线和精心编程的，但外在信号要多样化得多，在机制上也不太容易理解。经典的细胞因子/生长因子，如BMP、SHH、FGF和WNT家族已被证明在许多发育、生理和病理途径中起着关键作用。物理信号(机械或电子)通过机械传感或电压传感机制调节细胞命运控制，但不太受重视。

电压或电信号可以通过含有电压传感器结构域或VSD的细胞表面蛋白在细胞水平上检测。电压门控钾(Kv)、钠(Nav)和钙(Cav)通道均含有由4个螺旋构成的VSD, S1-4, S4的一面内层有一系列正电荷氨基酸(精氨酸或赖氨酸)，可感知电场。在域交换的Kv通道中，VSD接收机电信号，并通过VSD和S4-S5接头的运动将其转移到孔隙中，导致通道打开和电流或动作电位在神经系统中的传播。然而，非域交换通道如何检测电压和传输电信号仍然不太清楚。

黑腹果蝇的哺乳动物同系物是非结构域交换（non-domain-swapped）的Kv通道。奇怪的是，大鼠EAG（rEAG）是第一个在NIH3T3细胞中显示出经典转化活性的细胞，表明它能够将体细胞命运转化为恶性。随后涉及EAG1和2成员的研究提供了令人信服的证据，证明两者都通过涉及细胞周期，体积和p38 / MAPK途径下游信号传导的不同机制致癌。此外，人类Eag2的突变可引起癫痫性脑病和自闭症疾病。尽管有这些不同的病理生理作用，但EAG通道功能的结构基础在很大程度上仍然未知。

hEag2通道的电压激活机制（图源自Nature Communications ）

该研究通过冷冻电子显微镜（cryo-EM）报告了人类Eag2（hEag2）的六种构象，范围从封闭，预开放，开放和孔扩张，但处于非导电状态。这些多态在原子水平上阐明了具有延迟整流特性和科尔-摩尔效应的选择性过滤器和离子渗透途径的动力学。

从机制上讲，短的S4-S5接头与收缩位点耦合，以非域交换配置介导电压转换，从而导致F464和Q472的收缩位点从门控过渡到电压能量转换的开放状态稳定。同时，在S6位置占据的额外钾离子赋予了延迟整流器特性和科尔-摩尔效应。这些结果提供了对电压转导和穿过膜的钾电流的见解，并阐明了长期寻求的Cole-Moore效应。综上所述，从这些结构中获得的机制见解可能会导致更好地了解神经系统电生理学的电压传感和转导以及肿瘤发生过程中细胞命运的控制。

参考消息：

https://doi.org/10.1038/s41467-023-37204-6

转自：“iNature”微信公众号

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