Science Advances│再取进展！上海交通大学刘尽尧团队发现细菌外膜囊泡在调节肠道稳态起重要作用

外膜囊泡（OMV）在种内和种间细菌通讯中起着至关重要的作用。然而，肠道中肠道微生物群衍生的OMV的细胞外机制仍然知之甚少。

2023年3月15日，上海交通大学刘尽尧团队在Science Advances 发表题为“Versatility of bacterial outer membrane vesicles in regulating intestinal homeostasis”的研究论文，该研究报告从Akkermansia muciniphila 释放的OMV能够（i）通过膜融合选择性地促进有益细菌的增殖，来恢复肠道微生物群的紊乱平衡，（ii）通过易位到Peyer的贴片中并随后激活B细胞和树突状细胞来引发粘膜免疫球蛋白A反应，以及（iii）通过进入肠上皮细胞刺激紧密的连接和粘液表达来维持肠道屏障的完整性。

研究证明，将肠道微生物群相关的OMV移植到肠道可以通过调节肠道稳态来缓解结肠炎并增强针对结直肠癌的抗程序性细胞死亡蛋白1疗法。这项工作揭示了肠道微生物群衍生的OMV在肠道生态学中的重要性，为疾病干预和治疗提供了替代靶点。

另外，2022年12月23日，上海交通大学刘尽尧、王露及曹浈萍共同通讯在Advanced Materials 在线发表题为“Dressing bacteria with a hybrid immunoactive nanosurface to elicit dual anticancer and antiviral immunity”的研究论文，该研究应用混合免疫活性纳米表面修饰细菌引发抗癌和抗病毒双重免疫应答。检查点阻断抗体和病毒特异性抗原的组合与聚多巴胺纳米颗粒共价偶联，聚多巴胺纳米颗粒可以在细胞相容性条件下通过多巴胺的一步原位聚合锚定在细菌表面。凭借定植和穿透深层肿瘤组织的能力，被修饰细菌能够持续释放和暴露所携带的免疫激活剂以刺激免疫细胞。除载体作用外，由于病原体相关分子模式的天然免疫原性，细菌还能进一步激发先天免疫。被修饰细菌激发的免疫活性促进抗原呈递细胞的成熟和活化，从而在荷瘤小鼠中诱导强大的体液和细胞免疫应答。正如血清中病毒抗原特异性免疫球蛋白G抗体的有效生产和不同模型中肿瘤生长的显著抑制，用混合免疫活性纳米表面修饰细菌为制备用于协同治疗和预防的新型疗法提供了参考（点击阅读）。

2022年12月17日，上海交通大学刘尽尧团队在Nature Communications 发表题为“Chemical reaction-mediated covalent localization of bacteria”的研究论文，该研究描述了一种原位化学反应介导的细菌共价定位的策略。研究结果表明，用反应性表面转化细菌提供了一种化学控制细菌定位的方法，这对于开发下一代细菌活生物制剂是非常理想的（点击阅读）。

2022年11月18日，上海交通大学刘尽尧团队在Advanced Materials 在线发表题为“Chiral-Selective Antigen-Presentation by Supramolecular Chiral Polymer Micelles”的研究论文，该研究通过将抗原蛋白与手性氨基酸修饰的聚乙烯亚胺复合制备超分子手性聚合物胶束（SCPMs）。通过D-手性实现的免疫激活为设计用于疾病预防和治疗的有效纳米疗法打开了一扇窗（点击阅读）。

肠道微生物群已成为维持肠道和全身稳态的关键因素。在肠道生态系统中，由于上皮屏障的存在，微生物与宿主之间的双向交流很少由直接的细胞间接触介导。大量研究表明，细菌代谢物可以介导微生物与宿主的相互作用。例如，据报道，梭状芽胞杆菌产生的丁酸盐可刺激结肠调节性T细胞，从而抑制宿主炎症反应。肠道微生物组修饰的胆汁酸已被证明能够调节肝肿瘤中自然杀伤T细胞的积累。毫无疑问，肠道微生物群与其宿主之间错综复杂的串扰是多向和相互的，这意味着细菌分泌的最佳特征衍生物可能参与它们的相互作用。

革兰氏阴性细菌通常在生长过程中释放外膜囊泡（OMV），这是双层膜纳米结构，大小范围为20至400nm，含有多种亲本成分，如核酸，蛋白质，酶和脂多糖（LPS）。有了这些特性，OMV在微生物-微生物和宿主-微生物相互作用中可能发挥关键作用。最近在小鼠中的工作强调了由致病性和工程共生细菌产生的OMV在绕过宿主屏障后引发免疫刺激反应中的作用。尽管生物学功能扩展到运输活性物质和防御外膜作用应激源，细菌OMV是否可以介导其他宿主反应，而不是来自免疫系统的单侧防御仍然知之甚少。

人们普遍认为，长期进化促进了肠道微生物群与其宿主的共生。然而，尚未报道OMV可以成为有效调节肠道稳态的细胞外机制的大量证据。在这里，研究描述了共生细菌衍生的OMV通过全面调节肠道微生物群，粘膜适应性免疫反应和理化屏障来帮助逆转肠道疾病的潜在作用。作为概念验证的治疗靶点，研究表明将OMV而不是活细菌移植到小鼠肠道可以通过维持肠道稳态来挽救结肠炎并增强针对结直肠癌（CRC）的抗程序性细胞死亡蛋白1（PD-1）免疫疗法。

细菌OMV在调节肠道稳态方面的多功能性的示意图（图源自Science Advances ）

这项工作揭示了细菌OMV通过调节肠道微生物群，粘膜免疫和物理化学屏障的互补和互惠机制调节肠道稳态的多功能性。肠道菌群来源的OMVs在肠道中参与微生物-微生物和宿主-微生物的相互作用。OMV介导的肠道稳态显示出缓解与结肠炎相关的肠道炎症的能力，并改善小鼠中CRC对基于PD-1的免疫疗法的敏感性。预计这些发现将激发更多的创新思维，重点关注肠道微生物群背后存在大量细菌OMV的重要性，以及将这些囊泡用作疾病干预和治疗的治疗靶点的前景。

转自：“iNature”微信公众号

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