Dev Cell | 天津医科大学王霆/傅源揭示Fam72a蛋白在细胞周期调控中的作用

细胞周期是生命的关键。经过几十年的研究，目前尚不清楚这一过程的任何部分都被鉴定。Fam72a是一个特征不明显的基因，在多细胞生物中进化保守。

2023年3月2日，天津医科大学王霆及傅源共同通讯在Developmental Cell 在线发表题为“Fam72a functions as a cell-cycle-controlled gene during proliferation and antagonizes apoptosis through reprogramming PP2A substrates”的研究论文，该研究发现Fam72a是一个细胞周期调控基因，分别受到FoxM1和APC/C的转录和转录后调控。

在功能上，Fam72a直接结合微管蛋白以及PP2A-B56的Aα和B56亚基，调节微管蛋白和Mcl1的磷酸化，进而影响细胞周期的进展和凋亡的信号通路。此外，Fam72a参与化疗的早期反应，它有效地拮抗各种抗癌化合物，如CDK和Bcl2抑制剂。因此，Fam72a通过重编程其底物将抑制肿瘤的PP2A转换为致癌的。这些发现确定了PP2A的调节轴和人类细胞周期和肿瘤发生调节网络中的一个蛋白质成员。

细胞增殖受细胞周期中一系列协调事件的调控。癌症是由于细胞周期调节紊乱导致细胞增殖失控造成的。在过去的二十年中，研究人员已经确定了许多参与细胞周期调节的基因，极大地促进了对肿瘤发生的理解。目前，一个挑战是在这个过程中识别任何未被发现的成员。

细胞周期由一个复杂的激酶-磷酸酶网络控制。蛋白磷酸酶2A (PP2A)作为细胞周期的主要调节因子，调节多种信号通路和所有细胞周期检查点。它是一种异源三聚体全酶，由催化亚基C、支架亚基A和调节亚基B组成。细胞周期由PP2A精细调控，其底物特异性由不同阶段的各种B亚基决定。因此，PP2A可能是细胞周期进程的助推器或检查点。然而，细胞周期依赖性的特定B亚基招募到PP2A复合物的机制仍然不清楚。

Bcl-2蛋白家族调控细胞凋亡。这个家族中的一些成员，如Bcl-2和Mcl-1，抑制细胞凋亡，而其他成员，如Bak，激活细胞凋亡。Bak可被Bcl-2和Mcl-1结合和隔离。抑制细胞凋亡是细胞完成细胞周期所必需的。特别是，细胞凋亡抑制因子Mcl-1在G2晚期和M早期左右达到峰值，这是细胞生存的关键但脆弱的阶段，但细胞周期依赖性调控Mcl-1的机制尚不完全清楚。Bcl-2和Mcl-1都可以作为PP2A的底物。然而，PP2A使Bcl-2失活，但使Mcl-1稳定。PP2A在细胞凋亡调控中的确切作用似乎与环境有关。细胞信号是如何决定PP2A是否应该作为促凋亡因子和抗凋亡因子的，还需要进一步阐明。

文章模式图（图源自Developmental Cell ）

PP2A通常被认为是一种肿瘤抑制因子。由于其动态组成，PP2A-B复合物去磷酸化数百种蛋白质，并在功能上导致细胞凋亡增强，抑制增殖和细胞过程中的许多其他变化。因此，临床使用的PP2A激活药物(PADs)如吩噻嗪、FTY720、bortezomib、erlotinib和临床前使用的PADs如COG112、OP449、TGI1002、celastrol等被广泛研究用于各种癌症的治疗。然而，使用PADs作为可能引起PP2A潜在致癌活性的因素时应谨慎。

序列相似度为72的家族成员A (Fam72a)是一种进化保守但特征较差的蛋白质。它最初被鉴定为尿嘧啶-DNA糖基化酶(UNG)的结合蛋白，功能未知。十多年来，Fam72a及其家族成员在文献中多次作为肿瘤恶性和预后不良的预测标志物出现。然而，直到最近，该基因及其家族成员的功能研究还没有进行。2021年，两个独立的研究小组表明，Fam72a通过与UNG的核亚型相互作用，在B细胞的抗体多样化中发挥作用。然而，这些研究并没有解释为什么Fam72a可以作为癌症的生物标志物和预后的预测标志物。

该研究鉴定了一个细胞周期基因Fam72a。从一个角度来看，Fam72a分别在转录和转录后水平上受到细胞周期调节因子Foxm1和后期促进复合物/cyclosome(APC/C)-Cdh1的调控；从另一个角度来看，Fam72a参与细胞周期调控，它结合到PP2A的Aα和B56亚基及微管蛋白，稳定PP2A-B56复合物，并调节微管蛋白磷酸化和微管动力学。此外，Fam72a以PP2A-和mcl1依赖的方式拮抗细胞凋亡。Fam72a不影响PP2A的整体活性，但通过重编程其底物选择性将其转换为致癌磷酸酶。因此，Fam72a有效地拮抗各种抗癌化合物，包括Bcl2抑制剂和周期蛋白依赖激酶(CDK)抑制剂。

天津医科大学傅源教授（课题组共同组长），博士生贾晓凡同学和元金薇同学为该文章的共同第一作者。王霆教授和傅源教授为该文章的共同通讯作者。该工作的技术方法得到南开大学生命科学学院周军教授团队的大力支持。

参考消息：

https://doi.org/10.1016/j.devcel.2023.02.006

转自：“iNature”微信公众号

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