非劣效临床试验中生物爬行现象

中华儿科杂志, 2020,58(12) 曾琳, 刘小莉, 赵一鸣.

非劣效临床试验（non‑inferiority clinical trial，NIT）是指要评价的试验药物、器械或干预措施疗效上可能比阳性对照差一些，但在可接受范围内。20世纪80年代以来，NIT越来越广泛地被用于评价药物、器械以及干预措施有效性和安全性的研究中，促成了大量药物、器械的注册上市和临床干预措施的推广实施。随着学术界对其认识的深入，很多专家提出NIT中阳性对照干预的选择十分重要，如果选择不当则可能会出现生物爬行现象。

生物爬行现象是指当连续使用非劣效试验做药物、器械注册申报试验时，上一代NIT的试验药、器械获批后会被作为下一代NIT的阳性对照药、器械，经过数代试验，阳性对照药的疗效可能会逐渐递减直至不再优于安慰剂。即假设安慰剂（P）的效应是疗效是2，而阳性对照药（C）的疗效是5，第1代通过非劣效试验的药物T1的疗效是4，因为非劣效界值是-1.5，所以可以接受T1 非劣于C。几年后，因为T1已经被广泛接受了，第2代的药物T2同样通过NIT进行注册试验，此时阳性对照药变成了T1，而非劣效界值-1.5 不变，也就是T2≥2.5 即可以认为非劣与于T1 而被获准上市。再过若干年，T2在临床上已经被广泛使用可作为阳性对照药，如果非劣效界值-1.5不变，此时只要T3≥1即可以认为非劣与于T2而被获准上市，而T3的疗效有可能还不如安慰剂（P=2）。新的药物或干预措施虽然非劣于现有常用药物，但是可能比安慰剂还差的情况显然临床上是不可接受的。因此，采用非劣效假设来评价干预措施效果时，应尽量避免生物爬行现象的出现。

避免生物爬行现象最关键的是正确选择阳性对照干预，如果阳性干预措施治疗效果明确且其疗效即使通过非劣效假设的“折扣”后仍大于安慰剂效应，则可以杜绝生物爬行现象。因此研究者在NIT 设计中选择阳性对照干预时，需要首先确定该干预是否既往有其与安慰剂对照的临床试验，且结果是该干预优于安慰剂对照。其次，需要明确该干预与安慰剂对照的疗效差，并确定非劣效界值应小于该疗效差。

即使避免了生物爬行现象，也并不等于新的干预就有临床应用价值。研究者应注意满足非劣效假设的试验干预措施并不优于或者等于现有的标准干预措施。因此，如果新的干预措施不存在安全性、依从性和成本等角度的优势，则其临床应用价值就非常有限，此时采用NIT来评价这些新干预措施的意义和必要性存疑。

转自：“医学科研与管理空间”微信公众号

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